Sädehoito ja durvalumabi, tremelimumabin kanssa tai ilman sitä, potilailla, joilla on virtsarakon syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaan/laillisen edustajan kirjallinen tietoinen suostumus ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit
2. Paikallisesti edennyt (cT3 tai cT4) tai metastaattinen (N+ tai M+) virtsarakon syöpä. Sekahistologiat, joissa vallitseva uroteelikuvio, ovat sallittuja
3. Jos metastaattinen sairaus esiintyy, potilailla on oltava ehjä, oireellinen virtsarakon kasvain, joka on sopiva virtsarakon palliatiiviseen RT:hen.
4. Mitattavissa oleva metastaattinen sairaus RECIST v1.1 -kriteerien mukaan. Siten potilailla, joilla on metastaattinen sairaus, on oltava vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötasolla vähintään 10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on suurempi tai yhtä suuri kuin 15 mm ) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) ja joka sopii tarkkoihin toistuviin mittauksiin RECIST v1.1 -ohjeiden mukaisesti.
5. Ikä vähintään 18 vuotta opiskeluhetkellä
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0–1.
7. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa
8. Potilaiden, joilla on ei-metastaattinen virtsarakon syöpä, ei tule hoitavan tutkijan mielestä olla kelvollisia kystectomiaan.

9. Potilaiden ei tarvitse olla kelvollisia sisplatiinipohjaiseen kemoterapiaan. Syy, miksi sisplatiini ei kelpaa, on dokumentoitava. Sisplatiinin kelpoisuus määritellään, jos se täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

   • Kreatiniinipuhdistuma (laskettu tai mitattu) alle 60 ml/min
   • Haitallisten tapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) Arvosana suurempi tai yhtä suuri kuin 2 audiometristä kuulonalenemaa
   • CTCAE:n asteen 2 tai korkeampi perifeerinen neuropatia
   • New York Heart Associationin luokan III sydämen vajaatoiminta
   • Kaikki muut tutkijan arvioimat kriteerit, joiden vuoksi potilas ei sovellu sisplatiinipohjaiseen kemoterapiaan.
10. Koehenkilöiden on suostuttava toimittamaan arkistoitu kasvainnäyte 12 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa (eli siitä, kun koehenkilö on allekirjoittanut suostumuksensa osallistua tutkimukseen) immunologista karakterisointia varten. Jos niitä ei ole saatavilla, koehenkilöillä tulee olla vähintään yksi leesio, josta voidaan tehdä biopsia, ja heidän on suostuttava antamaan tuore biopsia ennen hoitoa. Biopsiassa käytetyt kasvainleesiot eivät saa olla kohdevaurioina käytettyjä vaurioita. Tutkimusanalyysien tueksi pyydetään myös lisää arkistokudosta yli 12 kuukauden ajalta ennen tutkimukseen tuloa, jos saatavilla.

11. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

    • Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9,0 g/dl
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x 109/l (yli 1500/mm3)
    • Verihiutalemäärä suurempi tai yhtä suuri kuin 100 x 109/l (yli 100 000 per mm3)
    • Seerumin bilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x normaalin yläraja (ULN). [Tämä ei koske koehenkilöitä, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärinsä kanssa].
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin 5 x ULN.
    • Seerumin kreatiniini-CL yli 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi. Seerumin kreatiinimittaus on ensisijainen mittaus kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.

    Miehet:

    Kreatiniini CL (ml/min) = [paino (kg) x (140 - ikä)] / [72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)]

    Naiset:

    Kreatiniinin CL (ml/min) = 0,85 x [paino (kg) x (140 - ikä)] / [72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)]

12. Naispuolisten koehenkilöiden on oltava joko lisääntymiskyvyttömiä (ts. postmenopausaalisilla anamneesilla: vähintään 60-vuotiaita ja kuukautisia ei ole ollut vähintään 1 vuoteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; TAI anamneesissa kohdunpoisto TAI bilateraalista munanjohtimien ligaatiota, TAI aiemmin tehty molemminpuolinen munanpoisto) tai heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen osallistumisen yhteydessä. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella. tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kaksipuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
    • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut kuukautisia 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset yli vuosi sitten tai he ovat saaneet kemoterapiaa. -indusoitu vaihdevuodet, joissa viimeiset kuukautiset ovat yli vuosi sitten, tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).
13. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisen käynnin sekä tutkimukset ja seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

1. ECOG PS 2 tai uudempi
2. Pelkän ylätien tai vain virtsaputken uroteelisyöpä
3. Aiempi kystectomia tai virtsarakon lopullinen RT.
4. Aiempi systeeminen kemoterapia virtsarakon syöpää varten
5. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegnerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi vaskuliitti tai glomerulonefriitti

6. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], keliakia, systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Graves ' tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Potilaita, joilla on lapsuuden atopia tai astma, vitiligo, hiustenlähtö, Hashimoton oireyhtymä, Graven tauti tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei suljeta pois.
   • Potilaita, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka käyttävät vakaata annosta kilpirauhaskorvaushormonia, ei suljeta pois.
   • Potilaita, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaan insuliiniannoksen, ei voida sulkea pois.
   • Mitään kroonista ihosairautta, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, ei suljeta pois
   • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista autoimmuunisairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.

7. Potilaat, joilla on HIV, aktiivinen hepatiitti B (HBV) tai aktiivinen hepatiitti C (HCV)

   • Potilaat, joilla on aiemmin ollut HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio, joka määritellään hepatiitti B -ydinvasta-aineen (HBc Ab) läsnäolona ja hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) puuttumisena, ovat kelvollisia. HBV-DNA on hankittava näiltä potilailta ennen ensimmäistä hoitopäivää, mutta HBV-DNA:n havaitseminen näillä potilailla ei sulje pois tutkimukseen osallistumista.
   • HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
8. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän CT-skannauksessa.
9. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa)
10. Edellinen IP-osoitus tässä tutkimuksessa
11. Nykyinen ilmoittautuminen/osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
12. Aikaisempi altistuminen immuunivälitteiselle hoidolle, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, durvalumabi, tremelimumabi, muut anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-vasta-aineet ja terapeuttiset syöpärokotteet. Aikaisempi BCG tai intravestiaalinen immuunihoito (eli interferoni) ei sulje pois tutkimukseen osallistumista.
13. Aiempi sädehoito vatsaan tai lantioon.
14. Mikä tahansa samanaikainen systeeminen kemoterapia, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömiin tiloihin (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
15. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomaa, että primaarisen kasvaimen biopsia ja TURBT ovat hyväksyttäviä.

16. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

    • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta vähintään 5 vuoden ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta, esim. kohdunkaulan syöpä in situ. (Valinnaiset kriteerit, jotka riippuvat tutkittavasta potilasjoukosta.)
    • Potilaat, joilla on satunnainen varhaisen vaiheen eturauhassyöpä, eivät ole tukikelpoisia.
17. QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF), joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 470 ms laskettuna. Kaikki havaitut kliinisesti merkittävät poikkeavuudet edellyttävät kolminkertaisia ​​EKG-tuloksia ja keskimääräistä QT-aikaa, joka on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF), joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 470 ms laskettuna 3 EKG:stä).
18. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai tremelimumabi-annosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia
19. Primaarisen immuunipuutoksen historia
20. Allogeenisen elinsiirron historia
21. Aiempi yliherkkyys durvalumabille, tremelimumabille tai jollekin apuaineelle
22. Aiempi yliherkkyys yhdistelmälle
23. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi mukaan lukien kaikki henkilöt, joilla tiedetään olevan merkkejä akuutista tai krooninen hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
24. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin testauksen paikallisen käytännön mukaisesti).
25. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
26. Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa durvalumabin tai tremelimumabin saamisesta
27. Mikä tahansa tilanne, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa
28. Aivometastaasit tai selkäytimen kompressio, ellei potilaan tila ole vakaa (oireeton, ei merkkejä uusista tai uusista aivometastaaseista) ja steroideja ei ole käytetty vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. Sädehoidon ja/tai leikkauksen jälkeen potilaille, joilla epäillään aivoetäpesäkkeitä seulonnassa, tulee tehdä MRI (suositeltava)/TT, mieluiten IV-kontrastilla.
29. Kohteet, joilla on hallitsemattomia kohtauksia.
30. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen tai 90 päivää viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen, kumpi on pidempi aika