Bestralingstherapie en Durvalumab, met of zonder tremelimumab, bij patiënten met blaaskanker

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
2. Lokaal gevorderde (cT3 of cT4) of gemetastaseerde (N+ of M+) urotheliale blaaskanker. Gemengde histologieën met overheersend urotheliaal patroon zijn toegestaan
3. Als de ziekte gemetastaseerd is, moeten patiënten een intacte, symptomatische blaastumor hebben, geschikt voor palliatieve RT naar de blaas.
4. Meetbare gemetastaseerde ziekte volgens RECIST v1.1-criteria. Patiënten met gemetastaseerde ziekte moeten dus ten minste 1 laesie hebben, niet eerder bestraald, die bij baseline nauwkeurig kan worden gemeten als ten minste 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as moeten hebben die groter is dan of gelijk is aan 15 mm ) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen volgens de RECIST v1.1-richtlijnen.
5. Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1.
7. Levensverwachting van minimaal 12 weken
8. Patiënten met niet-gemetastaseerde blaaskanker moeten naar het oordeel van de behandelend onderzoeker niet in aanmerking komen voor cystectomie.

9. Patiënten mogen niet in aanmerking komen voor op cisplatine gebaseerde chemotherapie. De reden voor het niet in aanmerking komen voor cisplatine moet worden gedocumenteerd. Niet in aanmerking komen voor cisplatine wordt gedefinieerd als het voldoen aan 1 van de volgende criteria:

   • Creatinineklaring (berekend of gemeten) minder dan 60 ml/min
   • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad groter dan of gelijk aan 2 audiometrisch gehoorverlies
   • CTCAE Graad 2 of hoger perifere neuropathie
   • New York Heart Association Klasse III hartfalen
   • Alle andere criteria die door de onderzoeker worden geacht om de patiënt ongeschikt te maken voor chemotherapie op basis van cisplatine.
10. Proefpersonen moeten toestemming geven om een ​​gearchiveerd tumorspecimen te verstrekken binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (dwz vanaf het moment dat de proefpersoon toestemming heeft gegeven voor deelname aan het onderzoek) voor immunologische karakterisering. Indien niet beschikbaar, moeten proefpersonen ten minste 1 laesie hebben die vatbaar is voor biopsie en toestemming geven voor een verse biopsie voorafgaand aan de behandeling. Tumorlaesies die voor biopsie worden gebruikt, mogen geen laesies zijn die als doellaesies worden gebruikt. Bijkomend archiefmateriaal van meer dan 12 maanden voorafgaand aan het begin van het onderzoek wordt ook gevraagd, indien beschikbaar, ter ondersteuning van verkennende analyses.

11. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 9,0 g/dl
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1,5 x 109/L (meer dan 1500 per mm3)
    • Aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100 x 109/L (meer dan 100.000 per mm3)
    • Serumbilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). [Dit is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten].
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) minder dan of gelijk aan 2,5 x de institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het minder dan of gelijk aan 5x ULN moet zijn.
    • Serumcreatinine CL van meer dan 30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring. Serumcreatinemeting is de voorkeursmeting voor het bepalen van de creatinineklaring.

    reuen:

    Creatinine CL (ml/min) = [Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd)] / [72 x serumcreatinine (mg/dL)]

    Vrouwtjes:

    Creatinine CL (ml/min) = 0,85 x [gewicht (kg) x (140 - leeftijd)] / [72 x serumcreatinine (mg/dl)]

12. Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzale voorgeschiedenis: ten minste 60 jaar oud en geen menstruatie gedurende ten minste 1 jaar zonder een alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF geschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
    • Vrouwen ouder dan of gelijk aan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie meer dan 1 jaar geleden hebben gehad, chemotherapie hebben gehad -geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie meer dan 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
13. Proefpersoon is bereid en in staat om zich te houden aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken en follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. ECOG PS 2 of hoger
2. Alleen urotheelkanker van het bovenste kanaal of alleen urethra
3. Voorafgaande cystectomie of definitieve RT aan de blaas.
4. Voorafgaande systemische chemotherapie voor blaaskanker
5. Geschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, ziekte van Wegner, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre, multiple sclerose , vasculitis of glomerulonefritis

6. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], coeliakie, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, Graves 'ziekte, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Proefpersonen met atopie of astma, vitiligo, alopecia, Hashimoto-syndroom, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) zijn niet uitgesloten.
   • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen, worden niet uitgesloten.
   • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulinedosisregime worden niet uitgesloten.
   • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is, wordt niet uitgesloten
   • Patiënten zonder actieve auto-immuunziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

7. Patiënten met hiv, actieve hepatitis B (HBV) of actieve hepatitis C (HCV)

   • Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (HBc Ab) en afwezigheid van hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), komen in aanmerking. Bij deze patiënten moet vóór dag 1 van de therapie HBV-DNA worden verkregen, maar detectie van HBV-DNA bij deze patiënten sluit deelname aan het onderzoek niet uit.
   • Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
8. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
9. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor AstraZeneca-personeel als voor personeel op de onderzoekslocatie)
10. Eerdere IP-opdracht in de huidige studie
11. Huidige inschrijving/deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
12. Eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie, inclusief maar niet beperkt tot durvalumab, tremelimumab, andere anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-antilichamen en therapeutische antikankervaccins. Voorafgaande BCG of intravestische immuuntherapie (dwz interferon) is geen uitsluiting van deelname aan de studie.
13. Voorafgaande radiotherapie aan de buik of het bekken.
14. Elke gelijktijdige systemische chemotherapie, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (d.w.z. hormonale substitutietherapie) is aanvaardbaar.
15. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Merk op dat biopsie en TURBT van de primaire tumor acceptabel zijn.

16. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte gedurende ten minste 5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op herhaling
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ. (Optionele criteria die afhankelijk zijn van de onderzochte patiëntenpopulatie.)
    • Patiënten bij wie bij toeval prostaatkanker in een vroeg stadium wordt gevonden, komen niet in aanmerking.
17. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) groter dan of gelijk aan 470 ms berekend. Alle gedetecteerde klinisch significante afwijkingen vereisen ECG-resultaten in drievoud en een gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) groter dan of gelijk aan 470 ms berekend op basis van 3 ECG's).
18. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalent corticosteroïd
19. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
20. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
21. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab, tremelimumab of een van de hulpstoffen
22. Geschiedenis van overgevoeligheid voor de combinatie
23. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, actieve bloedingsdiathesen, inclusief elke persoon waarvan bekend is dat ze acute of chronische hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (hiv), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
24. Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk).
25. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
26. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen na ontvangst van durvalumab of tremelimumab
27. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
28. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg, tenzij de toestand van de patiënt stabiel is (asymptomatisch, geen bewijs van nieuwe of opkomende hersenmetastasen) en zonder steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten met verdenking op hersenmetastasen bij screening dienen na bestraling en/of operatie een MRI (bij voorkeur)/CT te ondergaan, bij voorkeur met IV-contrast.
29. Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen.
30. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie, welke de langste periode is