Stråleterapi og Durvalumab, med eller uden tremelimumab, hos patienter med blærekræft

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
2. Lokalt fremskreden (cT3 eller cT4) eller metastatisk (N+ eller M+) urothelial blærekræft. Blandede histologier med overvejende urothelial mønster er tilladt
3. Hvis metastatisk sygdom tilstede, skal patienter have en intakt, symptomatisk blæretumor, passende til palliativ RT til blæren.
4. Målbar metastatisk sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier. Patienter med metastatisk sygdom skal således have mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, som nøjagtigt kan måles ved baseline som mindst 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have en kort akse større end eller lig med 15 mm ) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), og som er egnet til nøjagtige gentagne målinger i henhold til RECIST v1.1 retningslinjer.
5. Alder over eller lig med 18 år på tidspunktet for studieoptagelse
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
7. Forventet levetid på mindst 12 uger
8. Patienter med ikke-metastatisk blærekræft skal efter den behandlende investigator ikke være berettiget til cystektomi.

9. Patienter skal ikke være berettigede til cisplatin-baseret kemoterapi. Årsagen til, at cisplatin ikke er berettiget, skal dokumenteres. Cisplatin-uegnethed er defineret som opfyldelse af 1 af følgende kriterier:

   • Kreatininclearance (beregnet eller målt) mindre end 60 ml/min
   • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad større end eller lig med 2 audiometrisk høretab
   • CTCAE grad 2 eller højere perifer neuropati
   • New York Heart Association klasse III hjertesvigt
   • Eventuelle andre kriterier, som investigator vurderer til at gøre patienten uegnet til cisplatin-baseret kemoterapi.
10. Forsøgspersonerne skal give samtykke til at levere en arkiveret tumorprøve inden for 12 måneder før undersøgelsens start (dvs. fra forsøgspersonen har underskrevet samtykke til at deltage i undersøgelsen) til immunologisk karakterisering. Hvis det ikke er tilgængeligt, skal forsøgspersonerne have mindst 1 læsion, der er modtagelig for biopsi, og samtykke til at give en frisk biopsi før behandling. Tumorlæsioner, der anvendes til biopsi, bør ikke være læsioner, der anvendes som mållæsioner. Yderligere arkivvæv fra mere end 12 måneder før studiestart anmodes også om, hvis det er tilgængeligt, for at understøtte eksplorative analyser.

11. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin større end eller lig med 9,0 g/dL
    • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1,5 x 109/L (større end 1500 pr. mm3)
    • Blodpladeantal større end eller lig med 100 x 109/L (større end 100.000 pr. mm3)
    • Serumbilirubin mindre end eller lig med 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). [Dette vil ikke gælde for personer med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge].
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) mindre end eller lig med 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre der er levermetastaser til stede, i hvilket tilfælde den skal være mindre end eller lig med 5 x ULN.
    • Serumkreatinin CL større end 30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance. Serumkreatinmåling er den foretrukne måling til bestemmelse af kreatininclearance.

    Mænd:

    Kreatinin CL (mL/min) = [Vægt (kg) x (140 - Alder)] / [72 x serumkreatinin (mg/dL)]

    Kvinder:

    Kreatinin CL (mL/min) = 0,85 x [Vægt (kg) x (140 - Alder)] / [72 x serumkreatinin (mg/dL)]

12. Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal efter historie: mindst 60 år og ingen menstruation i mindst 1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER bilateral ooforektomi i anamnesen) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder over eller lig med 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for mere end 1 år siden, haft kemoterapi -induceret overgangsalder med sidste menstruation for mere end 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
13. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagt besøg og undersøgelser og opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. ECOG PS 2 eller højere
2. Urothelial cancer kun i øvre eller kun urinrør
3. Forudgående cystektomi eller definitiv RT til blæren.
4. Forudgående systemisk kemoterapi for blærekræft
5. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegners granulomatose, Sjogrens syndrom, Sjogrens syndrom, scarrosis syndrom, multipel syndrom. vaskulitis eller glomerulonephritis

6. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, gravelitis sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Personer med atopi eller astma i barndommen, vitiligo, alopeci, Hashimoto-syndrom, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket.
   • Patienter med en anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er ikke udelukket.
   • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på en stabil dosis insulin er ikke udelukket.
   • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi, er ikke udelukket
   • Patienter uden aktiv autoimmun sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen.

7. Patienter med HIV, aktiv hepatitis B (HBV) eller aktiv hepatitis C (HCV)

   • Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion, defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof (HBc Ab) og fravær af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) er kvalificerede. HBV-DNA skal opnås hos disse patienter før dag 1 af behandlingen, men påvisning af HBV-DNA hos disse patienter vil ikke udelukke undersøgelsesdeltagelse.
   • Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
8. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af thorax.
9. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
10. Tidligere IP-opgave i nærværende undersøgelse
11. Aktuel tilmelding/deltagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
12. Forudgående eksponering for immunmedieret behandling, herunder men ikke begrænset til, durvalumab, tremelimumab, andre anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-antistoffer og terapeutiske anticancervacciner. Tidligere BCG eller intravestikal immunterapi (dvs. interferon) er ikke en udelukkelse for deltagelse i undersøgelsen.
13. Forudgående strålebehandling til mave eller bækken.
14. Enhver samtidig systemisk kemoterapi, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (dvs. hormonal substitutionsterapi) er acceptabel.
15. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk biopsi og TURBT af den primære tumor er acceptabel.

16. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom i mindst 5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ. (Valgfrie kriterier, der er afhængige af patientpopulationen, der undersøges).
    • Patienter med tilfældigt fund af prostatacancer på et tidligt stadium vil ikke være berettiget.
17. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) større end eller lig med 470 ms beregnet. Enhver påvist klinisk signifikant abnormitet kræver tredobbelte EKG-resultater og et gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) større end eller lig med 470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er).
18. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid
19. Anamnese med primær immundefekt
20. Historie om allogen organtransplantation
21. Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, tremelimumab eller ethvert hjælpestof
22. Anamnese med overfølsomhed over for kombinationen
23. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser, herunder ethvert individ, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
24. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis).
25. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
26. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab eller tremelimumab
27. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
28. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre patientens tilstand er stabil (asymptomatisk, ingen tegn på nye eller opståede hjernemetastaser) og uden steroider i mindst 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Efter strålebehandling og/eller operation bør patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening have en MR (foretrukket)/CT, helst med IV kontrast.
29. Personer med ukontrollerede anfald.
30. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi, alt efter hvad der er det længste tidsrum