Radiační terapie a durvalumab, s nebo bez tremelimumabu, u pacientů s rakovinou močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas získaný od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
2. Lokálně pokročilý (cT3 nebo cT4) nebo metastatický (N+ nebo M+) uroteliální karcinom močového měchýře. Smíšené histologie s převládajícím uroteliálním vzorem jsou povoleny
3. Pokud je přítomno metastatické onemocnění, pacienti musí mít intaktní, symptomatický tumor močového měchýře, vhodný pro paliativní RT močového měchýře.
4. Měřitelné metastatické onemocnění podle kritérií RECIST v1.1. Pacienti s metastatickým onemocněním tedy musí mít alespoň 1 lézi, předtím neozářenou, kterou lze na začátku přesně změřit jako nejdelší průměr alespoň 10 mm (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu větší nebo rovnou 15 mm ) s počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) a která je vhodná pro přesné opakované měření podle pokynů RECIST v1.1.
5. Věk vyšší nebo roven 18 let v době vstupu do studia
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
7. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
8. Pacienti s nemetastatickým karcinomem močového měchýře musí být podle názoru ošetřujícího zkoušejícího nezpůsobilí k cystektomii.

9. Pacienti nesmí být způsobilí pro chemoterapii na bázi cisplatiny. Důvod nezpůsobilosti cisplatiny musí být zdokumentován. Nezpůsobilost cisplatiny je definována jako splnění 1 z následujících kritérií:

   • Clearance kreatininu (vypočtená nebo naměřená) nižší než 60 ml/min
   • Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň vyšší nebo rovný 2 audiometrická ztráta sluchu
   • CTCAE stupeň 2 nebo vyšší periferní neuropatie
   • Srdeční selhání třídy III podle New York Heart Association
   • Jakákoli další kritéria, která zkoušející usoudil, že je pacient nevhodný pro chemoterapii na bázi cisplatiny.
10. Subjekty musí souhlasit s poskytnutím archivovaného vzorku nádoru během 12 měsíců před vstupem do studie (tj. ode dne, kdy subjekt podepíše souhlas s účastí ve studii) pro imunologickou charakterizaci. Pokud není k dispozici, subjekty by měly mít alespoň 1 lézi přístupnou biopsii a souhlasit s poskytnutím čerstvé biopsie před léčbou. Nádorové léze použité pro biopsii by neměly být lézemi používanými jako cílové léze. Je také požadována další archivní tkáň z doby delší než 12 měsíců před vstupem do studie, pokud je k dispozici, na podporu průzkumných analýz.

11. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin vyšší nebo rovný 9,0 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1,5 x 109/l (větší než 1500 na mm3)
    • Počet krevních destiček větší nebo roven 100 x 109/l (větší než 100 000 na mm3)
    • Sérový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN). [To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem].
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) menší nebo rovna 2,5násobku ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být menší nebo rovna 5násobku ULN.
    • CL kreatininu v séru vyšší než 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu. Měření sérového kreatinu je preferovaným měřením pro stanovení clearance kreatininu.

    Muži:

    CL kreatininu (ml/min) = [hmotnost (kg) x (140 – věk)] / [72 x sérový kreatinin (mg/dl)]

    Ženy:

    CL kreatininu (ml/min) = 0,85 x [hmotnost (kg) x (140 - věk)] / [72 x sérový kreatinin (mg/dl)]

12. Ženy musí mít buď nereprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy: nejméně 60 let a žádná menstruace po dobu nejméně 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální podvaz vejcovodů, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    • Ženy starší nebo rovné 50 letům by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před více než 1 rokem, podstoupily chemoterapii - indukovaná menopauza s poslední menstruací před více než 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
13. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánované návštěvy a vyšetření a sledování.

Kritéria vyloučení:

1. ECOG PS 2 nebo vyšší
2. Uroteliální karcinom pouze horního traktu nebo uretry
3. Předchozí cystektomie nebo definitivní RT močového měchýře.
4. Předchozí systémová chemoterapie rakoviny močového měchýře
5. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegnerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, syndrom Guillain-Barré sklerózy, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida

6. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], celiakie, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Graves nemoc, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Nejsou vyloučeni jedinci s dětskou atopií nebo astmatem, vitiligem, alopecií, Hashimotovým syndromem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let).
   • Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu nejsou vyloučeni.
   • Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilní dávce inzulínového režimu nejsou vyloučeni.
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu, není vyloučeno
   • Po konzultaci s lékařem studie mohou být zařazeni pacienti bez aktivního autoimunitního onemocnění v posledních 5 letech.

7. Pacienti s HIV, aktivní hepatitidou B (HBV) nebo aktivní hepatitidou C (HCV)

   • Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV, definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B (HBc Ab) a nepřítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), jsou způsobilí. HBV DNA musí být u těchto pacientů získána před 1. dnem léčby, ale detekce HBV DNA u těchto pacientů nevylučuje účast ve studii.
   • Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.
8. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
9. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
10. Předchozí přidělení IP v této studii
11. Aktuální zařazení/účast v jiné klinické studii, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
12. Předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii, včetně, ale bez omezení na ně, durvalumabu, tremelimumabu, jiných anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 protilátek a terapeutických protirakovinných vakcín. Předchozí BCG nebo intravestikální imunitní terapie (tj. interferon) není vyloučením z účasti ve studii.
13. Předcházející radiační terapie břicha nebo pánve.
14. Jakákoli souběžná systémová chemoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (tj. hormonální substituční terapie) je přijatelná.
15. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Všimněte si, že biopsie a TURBT primárního nádoru jsou přijatelné.

16. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění po dobu nejméně 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. karcinom děložního čípku in situ. (Volitelná kritéria, která jsou závislá na vyšetřované populaci pacientů.)
    • Pacienti s náhodným nálezem časného stadia karcinomu prostaty nebudou zahrnuti.
17. QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) větší nebo roven 470 ms vypočteno. Jakékoli detekované klinicky významné abnormality vyžadují trojnásobné výsledky EKG a průměrný QT interval upravený na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) větší nebo rovný 470 ms vypočítaným ze 3 EKG.
18. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu
19. Primární imunodeficience v anamnéze
20. Historie alogenní transplantace orgánů
21. Hypersenzitivita na durvalumab, tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
22. Anamnéza přecitlivělosti na kombinaci
23. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronická hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
24. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí).
25. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
26. Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu nebo tremelimumabu
27. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
28. Mozkové metastázy nebo komprese míchy, pokud není stav pacienta stabilní (asymptomatický, bez známek nových nebo vznikajících mozkových metastáz) a bez steroidů po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby. Po radioterapii a/nebo operaci by pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu měli mít MRI (preferováno)/CT, nejlépe s IV kontrastem.
29. Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.
30. pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem, podle toho, která doba je delší