Sugárterápia és durvalumab, tremelimumabbal vagy anélkül, hólyagrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A betegtől/jogi képviselőtől kapott írásos beleegyezés a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket
2. Lokálisan előrehaladott (cT3 vagy cT4) vagy metasztatikus (N+ vagy M+) uroteliális hólyagrák. A domináns uroteliális mintázatú vegyes szövettan megengedett
3. Áttétes betegség esetén a betegeknek ép, tünetekkel járó hólyagdaganattal kell rendelkezniük, amely alkalmas a hólyag palliatív RT-jére.
4. Mérhető metasztatikus betegség a RECIST v1.1 kritériumai szerint. Így az áttétes betegségben szenvedő betegeknek legalább 1, korábban be nem sugárzott lézióval kell rendelkezniük, amely az alapvonalon pontosan mérhető, legalább 10 mm a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyek rövid tengelyének legalább 15 mm-nek kell lennie ) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI), és amely a RECIST v1.1 irányelvei szerint pontos ismételt mérésre alkalmas.
5. 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor a tanulmányba való belépés időpontjában
6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.
7. A várható élettartam legalább 12 hét
8. A nem áttétet adó hólyagrákban szenvedő betegeknek a kezelő vizsgáló véleménye szerint alkalmatlannak kell lenniük a cystectomiára.

9. A betegeknek alkalmatlannak kell lenniük ciszplatin-alapú kemoterápiára. A ciszplatinra való alkalmatlanság okát dokumentálni kell. A ciszplatinra való alkalmatlanság az alábbi kritériumok közül egynek megfelel:

   • Kreatinin-clearance (számított vagy mért) kevesebb, mint 60 ml/perc
   • A nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 2-nél nagyobb vagy egyenlő audiometriai hallásvesztés
   • CTCAE 2. vagy magasabb fokozatú perifériás neuropátia
   • New York Heart Association III. osztályú szívelégtelenség
   • Bármely egyéb olyan kritérium, amely a vizsgáló szerint a beteget alkalmatlanná teszi a ciszplatin alapú kemoterápiára.
10. Az alanyoknak hozzá kell járulniuk egy archivált tumorminta átadásához a vizsgálatba való belépést megelőző 12 hónapon belül (azaz attól kezdve, hogy az alany aláírta a hozzájárulását a vizsgálatban való részvételhez) immunológiai jellemzés céljából. Ha nem áll rendelkezésre, az alanyoknak legalább 1 lézióval kell rendelkezniük, amely alkalmas biopsziára, és bele kell egyeznie a kezelés előtti friss biopszia biztosításához. A biopsziához használt daganatos elváltozások nem lehetnek céllézióként használt léziók. A feltáró elemzések alátámasztására további archív szövetek is szükségesek a vizsgálatba való belépés előtt 12 hónapon túl, ha rendelkezésre állnak.

11. Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

    • Hemoglobin 9,0 g/dl vagy annál nagyobb
    • Az abszolút neutrofilszám (ANC) legalább 1,5 x 109/l (több mint 1500/mm3)
    • Thrombocytaszám legalább 100 x 109/l (nagyobb, mint 100 000/mm3)
    • A szérum bilirubin szintje a normál intézményi felső határának (ULN) 1,5-szerese vagy egyenlő. [Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő alanyokra (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal egyeztetve engedélyezettek].
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint a normál intézményi felső határának 2,5-szerese, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben a normálérték felső határának 5-szörösénél kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie.
    • 30 ml/perc-nél nagyobb szérum kreatinin CL a Cockcroft-Gault képlet szerint (Cockcroft és Gault 1976), vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához. A kreatinin-clearance meghatározásához a szérum kreatinszint mérés az előnyben részesített mérés.

    Férfiak:

    Kreatinin CL (mL/perc) = [súly (kg) x (140 – életkor)] / [72 x szérum kreatinin (mg/dl)]

    Nők:

    Kreatinin CL (mL/perc) = 0,85 x [súly (kg) x (140 – életkor)] / [72 x szérum kreatinin (mg/dl)]

12. A női alanyoknak vagy nem szaporodási potenciállal kell rendelkezniük (azaz posztmenopauzás anamnézisben: legalább 60 éves, és legalább 1 évig nem volt menstruáció alternatív orvosi ok nélkül; VAGY méheltávolítás, VAGY kétoldali petevezeték elkötése, VAGY az anamnézisben szereplő kétoldali petefészekeltávolítás), vagy a vizsgálatba való belépéskor negatív szérum terhességi tesztnek kell lennie. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    • Az 50 évnél fiatalabb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben. vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
    • Az 50 évesnél idősebb nők posztmenopauzásnak minősülnek, ha 12 hónapig vagy hosszabb ideig amenorrhoiás állapotban vannak az összes külső hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt, az utolsó menstruáció több mint 1 éve volt, és kemoterápiában részesültek. - menopauza okozta az utolsó menstruáció több mint 1 éve, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia).
13. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatást, valamint a vizsgálatokat és a nyomon követést.

Kizárási kritériumok:

1. ECOG PS 2 vagy újabb
2. Csak a felső traktusban vagy csak a húgycsőben uroteliális rák
3. Előzetes cisztektómia vagy végleges RT a hólyagban.
4. Korábbi szisztémás kemoterápia hólyagrák esetén
5. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegner granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma, multiplex , vasculitis vagy glomerulonephritis

6. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség], divertikulitisz [a divertikulózis kivételével], cöliákia, szisztémás lupus erythematosus, szarkoidózis szindróma vagy Wegener-szindróma [granulomatosis polyangiitisszel, Graves betegség, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

   • A gyermekkori atópiában vagy asztmában, vitiligóban, alopeciában, Hashimoto-szindrómában, Grave-kórban vagy szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben (az elmúlt 2 évben) szenvedő betegek nem zárhatók ki.
   • Nem zárják ki azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont szednek.
   • Nem zárják ki a kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek stabil dózisú inzulinkezelését sem.
   • Nem kizárt minden olyan krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
   • Azok a betegek, akik az elmúlt 5 évben nem szenvedtek aktív autoimmun betegségben, a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően bevonhatók.

7. HIV, aktív hepatitis B (HBV) vagy aktív hepatitis C (HCV) betegek

   • Azok a betegek, akik korábban HBV-fertőzöttek vagy megszűntek a HBV-fertőzés, amelyet hepatitis B magantitest (HBc Ab) jelenléte és hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) hiányaként határoznak meg. Ezeknél a betegeknél a HBV DNS-t a kezelés 1. napja előtt be kell szerezni, de a HBV DNS kimutatása ezeknél a betegeknél nem zárja ki a vizsgálatban való részvételt.
   • A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
8. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton.
9. Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik)
10. Korábbi IP-hozzárendelés ebben a tanulmányban
11. Jelenlegi beiratkozás/részvétel egy másik klinikai vizsgálatban, kivéve, ha megfigyeléses (nem intervenciós) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszaka alatt.
12. Immunmediált terápia előtti expozíció, beleértve, de nem kizárólagosan a durvalumabot, a tremelimumabot, más anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 antitesteket és terápiás rákellenes vakcinákat. A korábbi BCG vagy intravesticalis immunterápia (azaz interferon) nem zárja ki a vizsgálatban való részvételt.
13. Előzetes hasi vagy medencei sugárterápia.
14. Bármilyen egyidejű szisztémás kemoterápia, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. hormonpótló kezelés) elfogadható.
15. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Vegye figyelembe, hogy az elsődleges daganat biopsziája és TURBT-je elfogadható.

16. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

    • Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 5 évig nem ismert aktív betegség, és alacsony a kiújulás kockázata
    • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
    • Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül, pl. méhnyakrák in situ. (Opcionális kritériumok, amelyek a vizsgált betegpopulációtól függenek.)
    • Azok a betegek, akiknél véletlenül korai stádiumú prosztatarákot találtak, nem vehetők igénybe.
17. A pulzusszámmal korrigált QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) nagyobb vagy egyenlő, mint 470 ms. Bármilyen észlelt klinikailag jelentős eltéréshez háromszori EKG-eredményre és egy átlagos QT-intervallumra van szükség, amelyet a Fridericia-képlet (QTcF) segítségével korrigáltak a szívfrekvencia alapján, 3 EKG-ból számítva, legalább 470 ms.
18. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot
19. Primer immunhiány kórtörténetében
20. Allogén szervátültetés története
21. A durvalumabbal, tremelimumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében
22. A kombinációval szembeni túlérzékenység anamnézisében
23. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív peptikus fekélybetegséget vagy a gyomorhurutot, az aktív vérzéses diatézist, beleértve minden olyan alanyt, amelyről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitis B, hepatitis C vagy humán immundeficiencia vírus (HIV), vagy olyan pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
24. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő TB-tesztet).
25. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
26. Élő, legyengített vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a durvalumab vagy tremelimumab beadását követő 30 napon belül
27. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését
28. Agyi áttétek vagy gerincvelő-kompresszió, kivéve, ha a beteg állapota stabil (tünetmentes, nincs bizonyíték új vagy kialakuló agyi metasztázisokra), és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 14 napig nem szedi a szteroidokat. Sugárkezelést és/vagy műtétet követően a szűréskor agyi metasztázisgyanús betegeknél MRI-t (előnyös)/CT-t kell végezni, lehetőleg IV kontraszttal.
29. Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok.
30. Terhes vagy szoptató nőbetegek, vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig vagy a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig, melyik a hosszabb időtartam