Radiothérapie et Durvalumab, avec ou sans tremélimumab, chez les patients atteints d'un cancer de la vessie

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit obtenu du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
2. Cancer de la vessie urothélial localement avancé (cT3 ou cT4) ou métastatique (N+ ou M+). Les histologies mixtes avec un motif urothélial prédominant sont autorisées
3. Si la maladie métastatique présente, les patients doivent avoir une tumeur de la vessie intacte et symptomatique, appropriée pour la RT palliative de la vessie.
4. Maladie métastatique mesurable selon les critères RECIST v1.1. Ainsi, les patients atteints d'une maladie métastatique doivent avoir au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme étant d'au moins 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court supérieur ou égal à 15 mm ) avec tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient à une mesure répétée précise conformément aux directives RECIST v1.1.
5. Âge supérieur ou égal à 18 ans au moment de l'entrée aux études
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
7. Espérance de vie d'au moins 12 semaines
8. Les patients atteints d'un cancer de la vessie non métastatique ne doivent pas être éligibles à la cystectomie de l'avis de l'investigateur traitant.

9. Les patients ne doivent pas être éligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine. La raison de l'inéligibilité au cisplatine doit être documentée. L'inéligibilité au cisplatine est définie comme répondant à 1 des critères suivants :

   • Clairance de la créatinine (calculée ou mesurée) inférieure à 60 ml/min
   • Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) Grade supérieur ou égal à 2 perte auditive audiométrique
   • Neuropathie périphérique de grade CTCAE 2 ou supérieur
   • Insuffisance cardiaque de classe III de la New York Heart Association
   • Tout autre critère jugé par l'investigateur comme rendant le patient inadapté à une chimiothérapie à base de cisplatine.
10. Les sujets doivent consentir à fournir un échantillon de tumeur archivé dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude (c'est-à-dire à partir de la signature du consentement du sujet pour participer à l'étude) pour la caractérisation immunologique. Si elle n'est pas disponible, les sujets doivent avoir au moins 1 lésion pouvant faire l'objet d'une biopsie et consentir à fournir une biopsie fraîche avant le traitement. Les lésions tumorales utilisées pour la biopsie ne doivent pas être des lésions utilisées comme lésions cibles. Des tissus d'archives supplémentaires datant de plus de 12 mois avant l'entrée dans l'étude sont également demandés, s'ils sont disponibles, pour soutenir les analyses exploratoires.

11. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • Hémoglobine supérieure ou égale à 9,0 g/dL
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,5 x 109/L (supérieur à 1 500 par mm3)
    • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 x 109/L (supérieure à 100 000 par mm3)
    • Bilirubine sérique inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement. [Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin].
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) inférieur ou égal à 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas il doit être inférieur ou égal à 5 x LSN.
    • Créatinine sérique CL supérieure à 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine. La mesure de la créatine sérique est la mesure préférée pour déterminer la clairance de la créatinine.

    Mâles:

    Créatinine CL (mL/min) = [Poids (kg) x (140 - Âge)] / [72 x créatinine sérique (mg/dL)]

    Femelles :

    Créatinine CL (mL/min) = 0,85 x [Poids (kg) x (140 - Âge)] / [72 x créatinine sérique (mg/dL)]

12. Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non procréateur (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : au moins 60 ans et pas de règles depuis au moins 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    • Les femmes âgées de 50 ans ou plus seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a plus d'un an, ont eu une chimiothérapie -ménopause provoquée avec des dernières règles datant de plus d'un an, ou ayant subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
13. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, la visite et les examens programmés et le suivi.

Critère d'exclusion:

1. ECOG PS 2 ou supérieur
2. Cancer urothélial des voies supérieures uniquement ou de l'urètre uniquement
3. Cystectomie antérieure ou RT définitive de la vessie.
4. Chimiothérapie systémique antérieure pour le cancer de la vessie
5. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegner, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques , vascularite ou glomérulonéphrite

6. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. ', polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Les sujets atteints d'atopie ou d'asthme infantile, de vitiligo, d'alopécie, du syndrome de Hashimoto, de la maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
   • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune sous dose stable d'hormone de substitution thyroïdienne ne sont pas exclus.
   • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé sous insuline à dose stable ne sont pas exclus.
   • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique n'est pas exclue
   • Les patients sans maladie auto-immune active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus après consultation avec le médecin de l'étude.

7. Patients atteints du VIH, d'une hépatite B active (VHB) ou d'une hépatite C active (VHC)

   • Les patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection par le VHB résolue, définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B (HBc Ac) et l'absence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) sont éligibles. L'ADN du VHB doit être obtenu chez ces patients avant le premier jour du traitement, mais la détection de l'ADN du VHB chez ces patients n'exclura pas la participation à l'étude.
   • Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
8. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique.
9. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
10. Attribution IP précédente dans la présente étude
11. Inscription/participation actuelle à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
12. Exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, le durvalumab, le tremelimumab, d'autres anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 et des vaccins thérapeutiques anticancéreux. Le BCG antérieur ou l'immunothérapie intravesticale (c'est-à-dire l'interféron) n'est pas une exclusion de la participation à l'étude.
13. Radiothérapie antérieure à l'abdomen ou au bassin.
14. Toute chimiothérapie systémique, biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. Utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (c.-à-d. hormonothérapie substitutive) est acceptable.
15. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Notez que la biopsie et la TURBT de la tumeur primitive sont acceptables.

16. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

    • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue pendant au moins 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ. (Critères facultatifs qui dépendent de la population de patients sous investigation.)
    • Les patients avec la découverte fortuite d'un cancer de la prostate à un stade précoce ne seront pas éligibles.
17. Intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) supérieur ou égal à 470 ms calculé. Toute anomalie cliniquement significative détectée nécessite des résultats ECG en triple et un intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) supérieur ou égal à 470 ms calculé à partir de 3 ECG).
18. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou d'un corticoïde équivalent
19. Antécédents d'immunodéficience primaire
20. Antécédents de greffe d'organe allogénique
21. Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab, au tremelimumab ou à tout excipient
22. Antécédents d'hypersensibilité à l'association
23. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère gastro-duodénal actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de maladie aiguë ou hépatite chronique B, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
24. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).
25. Antécédents de carcinose leptoméningée
26. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab
27. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
28. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière, sauf si l'état du patient est stable (asymptomatique, aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou émergentes) et sans stéroïdes pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude. Après une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale, les patients suspectés de métastases cérébrales lors du dépistage doivent passer une IRM (de préférence)/TDM, de préférence avec contraste IV.
29. Sujets présentant des crises incontrôlées.
30. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de l'association durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie, quelle que soit la période la plus longue