膀胱癌患者的放射治疗和 Durvalumab，有或没有 Tremelimumab

纳入标准：

1. 在执行任何与方案相关的程序（包括筛选评估）之前从患者/法定代表处获得的书面知情同意书
2. 局部晚期（cT3 或 cT4）或转移性（N+ 或 M+）膀胱尿路上皮癌。 允许具有主要尿路上皮模式的混合组织学
3. 如果出现转移性疾病，患者必须有一个完整的、有症状的膀胱肿瘤，适合对膀胱进行姑息性放疗。
4. 根据 RECIST v1.1 标准可测量的转移性疾病。 因此，转移性疾病患者必须有至少 1 个先前未受过照射的病灶，该病灶可以在基线时准确测量为最长直径至少 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须大于或等于 15 毫米） ) 与计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI)，并且适用于根据 RECIST v1.1 指南进行准确的重复测量。
5. 入学时年龄大于或等于 18 岁
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 至 1。
7. 至少 12 周的预期寿命
8. 根据治疗研究者的意见，患有非转移性膀胱癌的患者必须不符合膀胱切除术的资格。

9. 患者必须不符合以顺铂为基础的化疗的资格。 必须记录顺铂不合格的原因。 顺铂不合格定义为满足以下标准之一：

   • 肌酐清除率（计算或测量）小于 60 mL/min
   • 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 大于或等于 2 级听力损失
   • CTCAE 2 级或更高级别的周围神经病变
   • 纽约心脏协会 III 级心力衰竭
   • 研究者认为使患者不适合以顺铂为基础的化疗的任何其他标准。
10. 受试者必须同意提供研究开始前 12 个月内的存档肿瘤标本（即从受试者签署同意参与研究开始）用于免疫学表征。 如果不可用，受试者应至少有 1 个病变适合活检，并同意提供治疗前的新鲜活检。 用于活检的肿瘤病灶不应是用作靶病灶的病灶。 如果有的话，还要求在研究开始前超过 12 个月的额外档案组织，以支持探索性分析。

11. 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

    • 血红蛋白大于或等于 9.0 g/dL
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1.5 x 109/L（大于 1500/mm3）
    • 血小板计数大于或等于 100 x 109/L（大于 100,000/mm3）
    • 血清胆红素小于或等于 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 [这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的受试者，只有在咨询他们的医生后才被允许]。
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) 小于或等于 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下，它必须小于或等于 5x ULN。
    • 根据 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率，血清肌酐 CL 大于 30 mL/min。 血清肌酸测量是确定肌酐清除率的首选测量方法。

    男性：

    肌酐 CL (mL/min) = [体重 (kg) x (140 - 年龄)] / [72 x 血清肌酐 (mg/dL)]

    女性：

    肌酐 CL (mL/min) = 0.85 x [体重 (kg) x (140 - 年龄)] / [72 x 血清肌酐 (mg/dL)]

12. 女性受试者必须是无生育能力的（即绝经后的病史：至少 60 岁且无其他医学原因至少 1 年无月经；或子宫切除史，或双侧输卵管结扎史，或双侧卵巢切除术史）或在进入研究时必须有阴性血清妊娠试验。 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

    • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    • 大于或等于 50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，则被视为绝经后，最后一次月经发生放射诱发的绝经超过 1 年，接受过化疗-绝经且末次月经超过 1 年，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
13. 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和预定的访问、检查和随访。

排除标准：

1. ECOG PS 2 或更高
2. 仅上尿路或仅尿道的尿路上皮癌
3. 先前的膀胱切除术或膀胱根治性放疗。
4. 膀胱癌的先前全身化疗
5. 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎

6. 活动性或既往记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、乳糜泻、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿性多血管炎、Graves ' 疾病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

   • 不排除患有儿童特应性或哮喘、白斑、脱发、桥本综合征、格雷夫氏病或不需要全身治疗的银屑病（过去 2 年内）的受试者。
   • 不排除使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗有自身免疫相关甲状腺功能减退病史的患者。
   • 不排除接受稳定剂量胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者。
   • 不排除任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
   • 在咨询研究医师后，可以包括过去 5 年内没有活动性自身免疫性疾病的患者。

7. 患有 HIV、活动性乙型肝炎 (HBV) 或活动性丙型肝炎 (HCV) 的患者

   • 既往感染 HBV 或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 (HBc Ab) 且不存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)）的患者符合条件。 必须在治疗第 1 天之前在这些患者中获取 HBV DNA，但在这些患者中检测到 HBV DNA 不会排除参与研究的可能性。
   • 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才符合条件。
8. 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。
9. 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）
10. 本研究中的先前 IP 分配
11. 当前注册/参与另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
12. 之前接触过免疫介导的治疗，包括但不限于 durvalumab、tremelimumab、其他抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 抗体，以及治疗性抗癌疫苗。 先前的 BCG 或膀胱内免疫治疗（即干扰素）并不排除参与研究。
13. 先前对腹部或骨盆进行放射治疗。
14. 任何用于癌症治疗的并发全身化疗、生物制剂或激素疗法。 同时使用激素治疗非癌症相关病症（即 激素替代疗法）是可以接受的。
15. 首次 IP 给药前 28 天内的主要外科手术（由研究者定义）。 注意原发肿瘤的活检和 TURBT 是可以接受的。

16. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

    • 恶性肿瘤以治愈为目的进行治疗，并且在研究药物首次给药前至少 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低
    • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
    • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗，例如，原位宫颈癌。 （取决于接受调查的患者群体的可选标准。）
    • 偶然发现早期前列腺癌的患者不符合资格。
17. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率后的 QT 间期大于或等于 470 毫秒计算得出。 检测到的任何具有临床意义的异常都需要三次心电图结果和使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期大于或等于从 3 次心电图计算的 470 毫秒）。
18. 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前 14 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇
19. 原发性免疫缺陷病史
20. 同种异体器官移植史
21. 对度伐单抗、曲美木单抗或任何赋形剂过敏史
22. 对组合过敏史
23. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血素质，包括任何已知有急性或慢性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV)，或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意书的能力
24. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）。
25. 软脑膜癌病史
26. 在进入研究前 30 天内或在接受 durvalumab 或 tremelimumab 后 30 天内接受减毒活疫苗接种
27. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况
28. 脑转移或脊髓压迫，除非患者的病情稳定（无症状，没有新的或正在出现的脑转移的证据）并且在研究治疗开始前至少 14 天停用类固醇。 放疗和/或手术后，筛查时疑似脑转移的患者应进行 MRI（首选）/CT，最好进行静脉造影。
29. 癫痫发作不受控制的受试者。
30. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生育潜力的男性或女性患者从筛选到最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天或最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天不愿采用有效的避孕措施，以较长时间为准