膀胱がん患者におけるトレメリムマブ併用または非併用の放射線療法とデュルバルマブ

包含基準:

1. -スクリーニング評価を含む、プロトコル関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から得られた書面によるインフォームドコンセント
2. -局所進行性（cT3またはcT4）または転移性（N+またはM+）の尿路上皮膀胱がん。 優勢な尿路上皮パターンを伴う混合組織型が許可されます
3. 転移性病変が存在する場合、膀胱への緩和的放射線療法に適した無傷の症候性膀胱腫瘍が患者に存在する必要があります。
4. -RECIST v1.1基準に従って測定可能な転移性疾患。 したがって、転移性疾患の患者は、ベースラインで少なくとも 10 mm の最長直径として正確に測定できる、以前に照射されていない病変を少なくとも 1 つ持っている必要があります (短軸が 15 mm 以上でなければならないリンパ節を除く)。 ) コンピュータ断層撮影法 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) を使用し、RECIST v1.1 ガイドラインに従って正確な繰り返し測定に適しています。
5. -研究登録時の18歳以上の年齢
6. 0から1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス。
7. -少なくとも12週間の平均余命
8. -非転移性膀胱癌の患者は、治療する研究者の意見では膀胱切除術の対象外でなければなりません。

9. -患者はシスプラチンベースの化学療法に不適格でなければなりません。 シスプラチン不適格の理由を文書化する必要があります。 シスプラチン不適格は、次の基準の 1 つを満たすこととして定義されます。

   • クレアチニンクリアランス (計算または測定) 60 mL/分未満
   • 有害事象に関する共通用語基準 (CTCAE) グレード 2 以上の聴力聴力損失
   • CTCAEグレード2以上の末梢神経障害
   • ニューヨーク心臓協会のクラス III 心不全
   • -治験責任医師が患者をシスプラチンベースの化学療法に適さないと見なしたその他の基準。
10. 被験者は、免疫学的特徴付けのために、研究登録前の12か月以内のアーカイブされた腫瘍標本を提供することに同意する必要があります（つまり、研究に参加するための同意に署名した被験者から）。 利用できない場合、被験者は生検に適した少なくとも1つの病変を持ち、治療前の新鮮な生検を提供することに同意する必要があります。 生検に使用される腫瘍病変は、標的病変として使用される病変であってはなりません。 探索的分析をサポートするために、利用可能な場合は、研究登録の 12 か月以上前の追加のアーカイブ組織も要求されます。

11. 以下に定義する適切な正常臓器および骨髄機能：

    • 9.0 g/dL以上のヘモグロビン
    • -絶対好中球数（ANC）が1.5 x 109 / L以上（mm3あたり1500を超える）
    • -血小板数が100 x 109 / L以上（mm3あたり100,000以上）
    • -血清ビリルビンが1.5 x 施設の正常上限（ULN）以下。 [これは、確定されたギルバート症候群 (溶血または肝臓の病理がない状態で主に非抱合型である持続性または再発性高ビリルビン血症) の被験者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます].
    • -AST（SGOT）/ ALT（SGPT）が2.5倍以下の機関の正常上限値に等しい肝転移が存在する場合を除き、その場合はULNの5倍以下でなければなりません。
    • -Cockcroft-Gault式（Cockcroft and Gault 1976）またはクレアチニンクリアランスの決定のための24時間尿収集による30 mL /分を超える血清クレアチニンCL。 血清クレアチン測定は、クレアチニンクリアランスを決定するための好ましい測定です。

    男性:

    クレアチニン CL (mL/分) = [体重 (kg) x (140 - 年齢)] / [72 x 血清クレアチニン (mg/dL)]

    女性:

    クレアチニン CL (mL/分) = 0.85 x [体重 (kg) x (140 - 年齢)] / [72 x 血清クレアチニン (mg/dL)]

12. -女性の被験者は、生殖能力のないものでなければなりません（つまり、病歴による閉経後：少なくとも60歳で、代替の医学的原因なしで少なくとも1年間月経がない;または子宮摘出術の病歴、または両側卵管結紮の病歴、または両側卵巣摘出術の病歴）、または研究登録時に血清妊娠検査が陰性である必要があります。 -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

    • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、施設の黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。または外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
    • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があり、化学療法を受けた場合、閉経後と見なされます。 -1年以上前に最後の月経を伴う閉経を誘発した、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
13. -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、予定された訪問と検査とフォローアップ。

除外基準:

1. ECOG PS 2以上
2. 上部尿路のみまたは尿道のみの尿路上皮がん
3. -以前の膀胱切除術または膀胱への根治的RT。
4. 膀胱がんに対する以前の全身化学療法
5. -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、血管炎、または糸球体腎炎

6. -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例、大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、セリアック病、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病を含む） '疾患、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

   • 小児アトピーまたは喘息、白斑、脱毛症、橋本症候群、バセドウ病、または全身治療を必要としない乾癬（過去2年以内）の被験者は除外されません。
   • 安定した用量の甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は除外されません。
   • インスリンレジメンの安定した用量で制御された1型糖尿病の患者は除外されません。
   • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患は除外されません
   • 過去 5 年間に活動性の自己免疫疾患のない患者は、治験担当医師との相談後に含めることができます。

7. -HIV、活動性B型肝炎（HBV）または活動性C型肝炎（HCV）の患者

   • -B型肝炎コア抗体（HBc Ab）の存在およびB型肝炎表面抗原（HBsAg）の非存在として定義される、過去のHBV感染または解決されたHBV感染の患者は適格です。 これらの患者のHBV DNAは、治療1日目の前に取得する必要がありますが、これらの患者でHBV DNAが検出されても、研究への参加が除外されるわけではありません。
   • HCV抗体陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
8. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、特発性肺炎、または胸部CTスキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。
9. -研究の計画および/または実施への関与（アストラゼネカのスタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）
10. 本研究における以前のIP割り当て
11. -別の臨床研究への現在の登録/参加。ただし、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中の場合を除きます。
12. -デュルバルマブ、トレメリムマブ、その他の抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2抗体、および治療用抗がんワクチンを含むがこれらに限定されない免疫介在療法への以前の曝露。 -以前のBCGまたは膀胱内免疫療法（つまり、インターフェロン）は、研究への参加を除外するものではありません。
13. 腹部または骨盤への以前の放射線療法。
14. -がん治療のための同時全身化学療法、生物学的療法、またはホルモン療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法の同時使用（すなわち、 ホルモン補充療法）は許容されます。
15. -IPの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。 原発腫瘍の生検および TURBT が許容されることに注意してください。

16. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

    • -治癒目的で治療され、治験薬の初回投与前に少なくとも5年間活動性疾患が知られていない悪性腫瘍 再発の潜在的リスクが低い
    • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
    • 適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がないもの（子宮頸癌など）。 (調査中の患者集団に依存するオプションの基準。)
    • 早期前立腺癌が偶発的に発見された患者は適格ではありません。
17. 計算された 470 ミリ秒以上のフリデリシアの式 (QTcF) を使用して心拍数に対して補正された QT 間隔。 臨床的に重大な異常が検出された場合は、3 通の ECG 結果と、3 つの ECG から計算された 470 ms 以上の Fridericia の公式 (QTcF) を使用して心拍数に対して補正された平均 QT 間隔が必要です。
18. -デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身性コルチコステロイドは生理的用量で、10 mg /日を超えてはならないプレドニゾン、または同等のコルチコステロイド
19. 原発性免疫不全の病歴
20. 同種臓器移植の歴史
21. -デュルバルマブ、トレメリムマブ、または賦形剤に対する過敏症の病歴
22. -組み合わせに対する過敏症の病歴
23. -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、活動的な消化性潰瘍疾患または胃炎、急性または-慢性B型肝炎、C型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）、または精神疾患/研究要件の遵守を制限する、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう社会的状況
24. 結核を含む活動性感染症（病歴、身体診察、レントゲン所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）。
25. 軟髄膜癌腫症の病歴
26. -研究に参加する前の30日以内、またはデュルバルマブまたはトレメリムマブを受け取ってから30日以内に弱毒生ワクチンを接種した
27. 研究者の意見では、研究治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる可能性のある状態
28. -患者の状態が安定していない限り、脳転移または脊髄圧迫（無症候性、新しいまたは新たな脳転移の証拠がない）および研究治療の開始前の少なくとも14日間のステロイド外。 放射線療法および/または手術後、スクリーニング時に脳転移が疑われる患者は、できれば IV 造影を伴う MRI（望ましい）/CT を受けるべきである。
29. -制御されていない発作のある被験者。
30. -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ + トレメリムマブ併用療法の最終投与後 180 日まで、またはデュルバルマブ単剤療法の最終投与後 90 日まで、効果的な避妊を採用する意思がない、どちらか長い方の期間