Лучевая терапия и дурвалумаб с тремелимумабом или без него у пациентов с раком мочевого пузыря

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, полученное от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки
2. Местно-распространенный (cT3 или cT4) или метастатический (N+ или M+) уротелиальный рак мочевого пузыря. Допускаются смешанные гистологии с преобладанием уротелиального рисунка.
3. При наличии метастатического заболевания у пациентов должна быть интактная симптоматическая опухоль мочевого пузыря, подходящая для паллиативной лучевой терапии мочевого пузыря.
4. Поддающееся измерению метастатическое заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1. Таким образом, пациенты с метастатическим заболеванием должны иметь по крайней мере 1 ранее не облученное поражение, которое можно точно измерить на исходном уровне как минимум 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, у которых короткая ось должна быть больше или равна 15 мм). ) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и подходит для точных повторных измерений в соответствии с рекомендациями RECIST v1.1.
5. Возраст больше или равен 18 годам на момент начала обучения
6. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
8. По мнению лечащего врача, пациенты с неметастатическим раком мочевого пузыря не должны подвергаться цистэктомии.

9. Пациенты не должны иметь права на химиотерапию на основе цисплатина. Причина неприемлемости цисплатина должна быть задокументирована. Неприемлемость цисплатина определяется как соответствие 1 из следующих критериев:

   • Клиренс креатинина (расчетный или измеренный) менее 60 мл/мин.
   • Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) Степень выше или равна 2 аудиометрической потере слуха
   • CTCAE Grade 2 или выше периферическая невропатия
   • Сердечная недостаточность III класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
   • Любые другие критерии, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для химиотерапии на основе цисплатина.
10. Субъекты должны дать согласие на предоставление архивного образца опухоли в течение 12 месяцев до включения в исследование (т. е. с момента подписания субъектом согласия на участие в исследовании) для иммунологической характеристики. Если это недоступно, субъекты должны иметь по крайней мере 1 поражение, поддающееся биопсии, и согласие на проведение свежей биопсии перед лечением. Опухолевые поражения, используемые для биопсии, не должны быть поражениями, используемыми в качестве целевых поражений. Дополнительные архивные ткани за 12 месяцев до включения в исследование также запрашиваются, если таковые имеются, для поддержки исследовательского анализа.

11. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Гемоглобин больше или равен 9,0 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1,5 x 109/л (более 1500 на мм3)
    • Количество тромбоцитов больше или равно 100 x 109/л (более 100 000 на мм3)
    • Билирубин сыворотки меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (ВГН). [Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом].
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) меньше или равен 2,5-кратному установленному верхнему пределу нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть меньше или равен 5-кратному ВГН.
    • CL креатинина сыворотки выше 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина. Измерение креатина в сыворотке является предпочтительным измерением для определения клиренса креатинина.

    Кобели:

    CL креатинина (мл/мин) = [Вес (кг) x (140 - Возраст)] / [72 x креатинин сыворотки (мг/дл)]

    Женщины:

    CL креатинина (мл/мин) = 0,85 x [Вес (кг) x (140 - возраст)] / [72 x креатинин сыворотки (мг/дл)]

12. Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т.е. в постменопаузе по анамнезу: возраст не менее 60 лет и отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе) или должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения. или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины старше 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями более 1 года назад, химиотерапия -индуцированная менопауза с последней менструацией более 1 года назад или перенесенная хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
13. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты, осмотры и последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. ECOG PS 2 или выше
2. Уротелиальный рак только верхних мочевых путей или только уретры
3. Предшествующая цистэктомия или окончательная лучевая терапия мочевого пузыря.
4. Предыдущая системная химиотерапия рака мочевого пузыря
5. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегнера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз. , васкулит или гломерулонефрит

6. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], целиакию, системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, Грейвса болезнь, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   • Не исключены субъекты с детской атопией или астмой, витилиго, алопецией, синдромом Хашимото, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
   • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, не исключаются.
   • Не исключены пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильную дозу инсулина.
   • Не исключено любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Пациенты без активного аутоиммунного заболевания за последние 5 лет могут быть включены после консультации с врачом-исследователем.

7. Пациенты с ВИЧ, активным гепатитом В (ВГВ) или активным гепатитом С (ВГС)

   • Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ, определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В (HBc Ab) и отсутствие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), имеют право на участие. ДНК ВГВ должна быть получена у этих пациентов до 1-го дня терапии, но обнаружение ДНК ВГВ у этих пациентов не исключает участия в исследовании.
   • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
8. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
9. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
10. Предыдущее присвоение IP в настоящем исследовании
11. Текущая регистрация/участие в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в период последующего наблюдения интервенционного исследования.
12. Предшествующее воздействие иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, дурвалумаб, тремелимумаб, другие антитела против CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 и терапевтические противораковые вакцины. Предшествующая БЦЖ или интравезикальная иммунная терапия (например, интерфероном) не являются исключением для участия в исследовании.
13. Предшествующая лучевая терапия брюшной полости или таза.
14. Любая одновременная системная химиотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (т.е. заместительная гормональная терапия) допустима.
15. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Обратите внимание, что биопсия и ТУР первичной опухоли допустимы.

16. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение как минимум 5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ. (Необязательные критерии, зависящие от исследуемой популяции пациентов.)
    • Пациенты со случайным обнаружением рака предстательной железы на ранней стадии не будут иметь права.
17. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) больше или равен рассчитанным 470 мс. Любые обнаруженные клинически значимые отклонения требуют трех повторных результатов ЭКГ и среднего интервала QT, скорректированного с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF), превышающего или равного 470 мс, рассчитанного по 3 ЭКГ).
18. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
19. История первичного иммунодефицита
20. История аллогенной трансплантации органов
21. Гиперчувствительность к дурвалумабу, тремелимумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
22. История гиперчувствительности к комбинации
23. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острой или хронический гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
24. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).
25. История лептоменингеального карциноматоза
26. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба.
27. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
28. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, если только состояние пациента не является стабильным (бессимптомное течение, отсутствие признаков новых или формирующихся метастазов в головной мозг) и отказ от стероидов в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения. После лучевой терапии и/или хирургического вмешательства пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно)/КТ, предпочтительно с внутривенным контрастированием.
29. Субъекты с неконтролируемыми припадками.
30. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени больше