Levertransplantation av levande donator med tvåstegs hepatektomi för patienter med isolerade, irresecerbara kolorektala levermetastaser (LIVERT(W)OHEAL)

Syfte

Syftet med föreliggande studie är att utvärdera en tvåstegs hepatektomi med en levertransplantation av en levande donator på vänster sida och höger portalvenligering för behandling av annars irresecerbara levermetastaser av kolorektalt karcinom i kurativ avsikt.

Studiemiljö

Studien är en utredare initierad, bi-institutionell, enarmsförsök. Av etiska skäl beslutades det att inte utföra någon kontrollgrupp eftersom överlägsenheten av levertransplantationsproceduren är att förvänta. Därför beslutades det att jämföra transplantationskohorten med en historisk kontrollgrupp som har fått den faktiska guldstandarden för kemoterapi.

Endpoints Primär endpoint Den primära endpointen är patientens totala överlevnad 36 månader efter det andra steget av levertransplantation i ett tvåstegsförfarande.

Denna tidpunkt valdes eftersom patienten måste betraktas som "fri från tumör" från detta sista steg av tumöroperationen.

Sekundära slutpunkter

Sekundära slutpunkter är:

• patienternas återfallsfria överlevnad 36 månader efter andra stadiet av hepatektomi.
• sjukligheten hos både givare och mottagare, definierad som komplikationer ≥ IIIb enligt Clavien-Dindo-klassificeringen.

Patienturval

Alla patienter med irresecerbara kolorektala levermetastaser och ingen extrahepatisk tumörbörda (förutom resekterbara lungmetastaser) är potentiella kandidater för studieinkludering, om:

• tumörbördan är åtminstone en "stabil sjukdom", enligt RECIST-kriterierna åtminstone efter åtta veckors systemisk kemoterapi
• en extern, oberoende granskningsnämnd, sammansatt av en kirurg, en onkolog och en radiolog, kontrollerade och godkände kriterierna för studieinkludering.

Exklusions kriterier

Patienter är inte berättigade till studiedeltagande om:

• det finns en extrahepatisk tumörbörda, förutom resekterbara lungmetastaser
• ingen lämplig donator tillgänglig
• signifikanta komorbiditeter som utesluter transplantation
• det finns en tumörprogression under kemoterapi.

Behandlingsmetoder Om den potentiella mottagaren uppfyller in- och uteslutningskriterierna och har en potentiell lämplig levande donator, kommer patienten att läggas in på en särskild transplantationsavdelning, där utvärderingsprocessen för levertransplantation i denna speciella miljö börjar enligt standardutvärderingsprotokollet. det specifika centret. Proceduren inkluderar en PET-CT-skanning för tumörbelastning utöver standardutvärderingen för levertransplantation.

Om kontraindikationer för levertransplantation utesluts kommer den potentiella mottagaren att diskuteras i transplantationsnämnden och därefter listas som organmottagare på Eurotransplants väntelista.

Vidare kommer patientens anamnes och all tillgänglig bildbehandling att skickas till en extern granskningsnämnd, bestående av en erfaren lever- och gallkirurg, en onkolog och en radiolog, som bedömer det enskilda fallet utifrån sitt specialområde. Endast om alla tre granskarna godkänner studieinkluderingen av patienten, utförs följande steg.

Nu kommer den potentiella givaren att utvärderas för den levande donationsprocessen. Detta inkluderar ett ultraljud, en MR-skanning för visualisering av gallvägarna och en datortomografi. De senare kommer att analyseras med exakta volymetriska analyser av det donerade och kvarvarande leverparenkymet. Vidare inkluderar utvärderingsprocessen en kardiologisk undersökning och premedicineringsbesöket samt ett LiMAX-test. Både givare och mottagare kommer att intervjuas av en klinisk psykolog.

I slutet av utvärderingsförfarandet kommer det enskilda patientfallet att bedömas av en oberoende donationskommitté vid respektive statlig läkarkammare.

Operativ procedur - Steg 1 Transplantationsproceduren börjar med en omfattande utforskning av mottagarens bukhåla för att utesluta en extrahepatisk tumörmanifestation. Om det inte finns någon extrahepatisk tumörbörda utförs en vänster hemihepatektomi (selva leverresektionen utförs med en lämplig anordning, t.ex. Cavitron Ultrasound Aspirator), varvid resektionsplanet beror på metastasernas lokalisering och kan variera mellan individuella patienter. För den efterföljande rekonstruktionen av det arteriella inflödet av det vänstra laterala transplantatet etableras ett venöst interpositionstransplantat (vanligtvis saphenös ven hos mottagaren) från den gemensamma leverartären.

Parallellt påbörjas donatorproceduren, varvid en vänsterlateral hepatektomi (resektion av segmenten II och III) utförs (även med standardanordningar för parenkymal transsektion, t.ex. Cavitron ultraljudssug).

Det vänstra laterala transplantatet transplanteras ortotopiskt. För att inducera en snabbare tillväxt och regenerering av transplantatet ligeras den högra portalvenen (enligt en ALPPS-procedur) samtidigt som portaltrycket mäts. Rekonstruktionen av transplantatets gallträd realiseras genom att utföra en bilio-enterisk anastomos. Detta möjliggör en enklare anskaffning av rätt lever i steg 2.

Immunsuppressionen utförs enligt följande protokoll:

• Intraoperativ

  500 mg Metylprednisolon i.v.

• Tidig postoperativ fas

Takrolimus Målnivå 5 - 10 ng/ml

Mycophenolat-Mofetil 1000 mg två gånger dagligen

Basiliximab 20 mg i.v. på dagen för transplantationen och på POD 4

Prednisolon 0,5 mg/kg kroppsvikt/d från POD 1 - 10 och minskning med 0,1 mg/kg kroppsvikt/dag var 10:e dag

* 3 månader efter transplantationsproceduren

Everolimus i kombination med takrolimus Båda med en målnivå på cirka 5 ng/ml

Mellan båda operationsstegen kommer kontinuerliga laboratorieanalyser samt ultraljudsundersökningar att utföras. Förmodligen efter tre veckor utförs en datortomografi, en efterföljande MEVIS-analys och ett LiMAX-test. Om en normal leverfunktion diagnostiseras är steg 2 schemalagt till följande dag.

Operativ procedur - Steg 2 I denna operation kommer den återstående högra levern att tas bort. Härmed är ytterligare parenkymal transsektion vanligtvis inte nödvändig eftersom båda leverna har separerats helt i steg 1.

Uppföljning Uppföljningen samordnas av centralernas transplantationsenhet. Den inkluderar en datortomografi av bröstkorg och buk sex, nio, 18 och 30 månader efter slutförandet av tvåstegsproceduren (steg 2). Vidare kommer en PET-CT-skanning att göras efter tre månader och 1, 2 och tre år efter steg 2. Vid dessa tidpunkter kommer även ett LIMAX-test att utföras för att bedöma transplantatets leverfunktion. Dessutom registreras den individuella immunsuppressiva regimen. Vid adjuvant kemoterapi kommer medel, varaktighet och tolerans för läkemedlet/läkemedlen att registreras.

Statistiska metoder Den primära endpointen (total överlevnad) och den sekundära endpointen "sjukdomsfri överlevnad" undersöks i en modell med ett Gray's-test eftersom de är konkurrerande händelser. För båda händelserna anges de beräknade riskkvoterna med ett konfidensintervall på 95 %.

Alla andra sekundära effektmått, som återspeglar givarens eller mottagarens sjuklighet, jämförs med Fishers exakta test mellan grupperna. Den absoluta och relativa frekvensen av dessa biverkningar per grupp kommer att rapporteras.

Signifikansnivån för alla tester definieras som α=0,05. Analysen utförs enligt en "intention-to-treat"-princip. Undergruppsanalyser är inte planerade.

Centraliserad övervakning och data- och säkerhetsövervakningskommittén Dataövervakningen kommer att utföras av Centre of Clinical Studies i Jena och Tübingen.

Deltagande institutioner Den tyska läkarföreningen godkände studieprotokollet för levertransplantationscentra i Jena och Tübingen. Under denna studie tillhandahålls det inte för att göra det möjligt för andra transplantationscentra att delta i studien.