Levende donor levertransplantasjon med to-trinns hepatektomi for pasienter med isolerte, irresecerbare kolorektale levermetastaser (LIVERT(W)OHEAL)

Hensikt

Hensikten med denne studien er å evaluere en to-trinns hepatektomi med en venstre-lateral levende donor levertransplantasjon og høyre portvene ligering for behandling av ellers irresecerbare levermetastaser av kolorektal karsinom i kurativ hensikt.

Studiemiljø

Studien er en etterforsker-initiert, bi-institusjonell, en-arms studie. Av etiske grunner ble det besluttet å ikke utføre noen kontrollgruppe siden overlegenhet av levertransplantasjonsprosedyren er å forvente. Derfor ble det besluttet å sammenligne transplantasjonskohorten med en historisk kontrollgruppe som har mottatt selve gullstandarden for kjemoterapi.

Endepunkter Primært endepunkt Det primære endepunktet er den totale pasientoverlevelsen 36 måneder etter 2. trinn av levertransplantasjon i en to-trinns prosedyre.

Dette tidspunktet ble valgt siden pasienten må anses som "fri for svulst" fra dette siste trinnet i tumoroperasjonen.

Sekundære endepunkter

Sekundære endepunkter er:

• gjentaksfri overlevelse av pasientene 36 måneder etter andre stadium av hepatektomi.
• sykelighet hos både donor og mottaker, definert som komplikasjoner ≥ IIIb i henhold til Clavien-Dindo klassifiseringen.

Pasientvalg

Alle pasienter med irresecerbare kolorektale levermetastaser og ingen ekstrahepatisk tumorbyrde (unntatt resekterbare lungemetastaser) er potensielle kandidater for studieinkludering, hvis:

• tumorbelastningen er minst en "stabil sykdom", i henhold til RECIST-kriteriene minst etter åtte uker med systemisk kjemoterapi
• en ekstern, uavhengig vurderingskomité, sammensatt av en kirurg, en onkolog og en radiolog, kontrollerte og godkjente kriteriene for studieinkludering.

Eksklusjonskriterier

Pasienter er ikke kvalifisert for studiedeltakelse hvis:

• det er en ekstrahepatisk tumorbelastning, bortsett fra resekterbare lungemetastaser
• ingen egnet donor tilgjengelig
• betydelige komorbiditeter som utelukker transplantasjon
• det er en tumorprogresjon under kjemoterapi.

Behandlingsmetoder Dersom den potensielle mottakeren oppfyller inn- og eksklusjonskriteriene og har en potensiell egnet levende donor, vil pasienten bli innlagt på en spesiell transplantasjonsavdeling, hvor evalueringsprosessen for levertransplantasjon i denne spesielle settingen starter i henhold til standard evalueringsprotokoll. av det spesifikke senteret. Prosedyren inkluderer en PET-CT-skanning for tumorbelastning i tillegg til standardevalueringen for levertransplantasjon.

Dersom kontraindikasjoner for levertransplantasjon utelukkes, vil den potensielle mottakeren bli diskutert i transplantasjonsstyret og deretter oppført som organmottaker på Eurotransplants venteliste.

Videre vil pasientens anamnese og all tilgjengelig bildediagnostikk sendes til en ekstern vurderingsnemnd, bestående av en erfaren hepatobiliær kirurg, en onkolog og en radiolog, som vil vurdere det enkelte tilfellet ut fra sitt spesialfelt. Bare hvis alle tre anmeldere godkjenner studieinkluderingen av pasienten, utføres følgende trinn.

Nå vil den potensielle giveren bli evaluert for den levende donasjonsprosessen. Dette inkluderer en ultralyd, en MR-skanning for visualisering av galleveiene og en CT-skanning. De sistnevnte vil bli analysert med eksakte volumetriske analyser av det donerte og gjenværende leverparenkymet. Videre inkluderer evalueringsprosessen en kardiologisk undersøkelse og premedisineringsbesøket samt en LiMAX-test. Både giver og mottaker vil bli intervjuet av en klinisk psykolog.

Ved slutten av evalueringsprosedyren vil den enkelte pasientsak bli bedømt av en uavhengig donasjonskomité ved det respektive Statens legekammer.

Operativ prosedyre - Trinn 1 Transplantasjonsprosedyren starter med en omfattende utforskning av bukhulen til mottakeren for å utelukke en ekstrahepatisk tumormanifestasjon. Hvis det ikke er ekstrahepatisk svulstbelastning, utføres en venstre hemihepatektomi (selve leverreseksjonen utføres ved hjelp av en passende enhet, f.eks. Cavitron Ultrasound Aspirator), hvor reseksjonsplanet avhenger av lokaliseringen av metastasene og kan variere mellom individuelle pasienter. For den etterfølgende rekonstruksjonen av arteriell innstrømning av venstre lateralgraft, etableres et venøst ​​interposisjonsgraft (vanligvis saphenøs vene hos mottakeren) fra den felles leverarterie.

Parallelt startes donorprosedyren, hvor det utføres en venstre-lateral hepatektomi (reseksjon av segmentene II og III) (også ved bruk av standardutstyr for parenkymal transseksjon, f.eks. Cavitron Ultralyd Aspirator).

Det venstre-laterale transplantatet transplanteres ortotopisk. For å indusere en raskere vekst og regenerering av transplantatet, ligeres høyre portalvene (i henhold til en ALPPS-prosedyre) mens portaltrykket måles. Rekonstruksjonen av galletreet til transplantatet realiseres ved å utføre en bilio-enterisk anastomose. Dette muliggjør en enklere anskaffelse av riktig lever i trinn 2.

Immunsuppresjonen utføres i henhold til følgende protokoll:

• Intraoperativt

  500 mg metylprednisolon i.v.

• Tidlig postoperativ fase

Takrolimus Målnivå 5 - 10 ng/ml

Mycophenolat-Mofetil 1000 mg to ganger daglig

Basiliximab 20 mg i.v. på transplantasjonsdagen og på POD 4

Prednisolon 0,5 mg/kgBW/d fra POD 1 - 10 og reduksjon på 0,1 mg/kgBW/d hver 10. dag

* 3 måneder etter transplantasjonsprosedyren

Everolimus i kombinasjon med takrolimus Begge med et målnivå på rundt 5 ng/ml

Mellom begge operative trinn vil det bli utført kontinuerlige laboratorieanalyser samt ultralydundersøkelser. Antagelig etter tre uker utføres en CT-skanning, en påfølgende MEVIS-analyse og en LiMAX-test. Hvis en normal leverfunksjon blir diagnostisert, planlegges trinn 2 til neste dag.

Operativ prosedyre - Trinn 2 I denne operasjonen vil den resterende høyre leveren bli fjernet. Herved er det vanligvis ikke nødvendig med ytterligere parenkymal transseksjon siden begge leverene har blitt fullstendig separert i trinn 1.

Oppfølging Oppfølgingen koordineres av sentrenes transplantasjonsenhet. Den inkluderer en CT-skanning av thorax og abdomen seks, ni, 18 og 30 måneder etter fullføringen av to-trinnsprosedyren (trinn 2). Videre vil det bli utført en PET-CT-skanning etter tre måneder og 1, 2 og tre år etter trinn 2. På disse tidspunktene vil det også bli utført en LIMAX-test for å vurdere transplantatets leverfunksjon. Videre registreres det individuelle immunsuppressive regimet. Ved adjuvant kjemoterapi vil midler, varighet og toleranse for legemidlet(e) bli registrert.

Statistiske metoder Det primære endepunktet (total overlevelse) og det sekundære endepunktet "sykdomsfri overlevelse" undersøkes i en modell ved bruk av en Gray's test siden de er konkurrerende hendelser. For begge hendelsene er de beregnede fareforholdene angitt med et konfidensintervall på 95 %.

Alle andre sekundære endepunkter, som reflekterer morbiditeten til donor eller mottaker, sammenlignes med Fishers eksakte test mellom gruppene. Den absolutte og relative frekvensen av disse bivirkningene per gruppe vil bli rapportert.

Signifikansnivået for alle tester er definert som α=0,05. Analysen utføres etter et "intensjon-å-behandle"-prinsipp. Undergruppeanalyser er ikke planlagt.

Sentralisert overvåking og Data- og sikkerhetsovervåkingskomiteen Dataovervåkingen vil bli utført av Senter for kliniske studier i Jena og Tübingen.

Deltakende institusjoner Den tyske legeforeningen godkjente studieprotokollen for levertransplantasjonssentrene i Jena og Tübingen. I løpet av denne studien er det ikke gitt for å gjøre det mulig for andre transplantasjonssentre å delta i studien.