- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03488953
Lebendspende-Lebertransplantation mit zweistufiger Hepatektomie für Patienten mit isolierten, irresektablen kolorektalen Lebermetastasen (LIVERT(W)OHEAL)
Fast ein Drittel der Patienten mit Darmkrebs entwickeln Lebermetastasen. Das Erreichen einer R0-Situation ist bekanntlich einer der wichtigsten Faktoren für ein positives Langzeitergebnis. Trotz weiterer Vorteile in multimodalen Behandlungskonzepten können nur 20 - 30 % der Patienten mit Metastasen in kurativer Intention reseziert werden.
Neuere Studien, insbesondere aus Norwegen, haben gezeigt, dass eine Lebertransplantation bei gut ausgewählten Patienten eine praktikable Option sein könnte, da die vollständige Hepatektomie mit anschließender Lebertransplantation eine Option zum Erreichen einer R0-Situation sein kann.
In dieser Studie verfolgen wir die Strategie der zweizeitigen Hepatektomie kombiniert mit einer linkslateralen Lebendspende-Lebertransplantation.
Einschlusskriterien sind: nicht resezierbare Lebermetastasen eines primären kolorektalen Karzinoms mit angenommenem portalvenösem Abfluss des Tumors und mindestens „stabiler Krankheitsverlauf“ nach achtwöchiger systemischer Chemotherapie. Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eine extrahepatische Tumorlast vorliegt (mit Ausnahme von resezierbaren Lungenmetastasen) oder wenn der Patient aufgrund von Komorbiditäten nicht für eine Lebertransplantation geeignet ist.
Die Transplantation selbst wird als Lebendspende-Lebertransplantation durchgeführt, bei der der linke laterale Leberlappen (Lebersegmente 2 und 3) eines gesunden freiwilligen Spenders als Transplantat dient. Vor der Transplantation wird beim Empfänger eine linke Hemihepatektomie durchgeführt und das linke laterale Transplantat in dieser Position transplantiert. Am Ende des Transplantationsverfahrens wird die rechte Pfortader verschlossen, um ein schnelles Wachstum des Transplantats zu induzieren. Der zweite Schritt und damit der Abschluss der Operation erfolgt nach einer Wachstumsphase des transplantierten linken Seitenlappens: Bei diesem Eingriff wird die rechte Leberhälfte des Empfängers entfernt und der Patient soll tumorfrei sein zu diesem Zeitpunkt.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Zweck
Der Zweck der vorliegenden Studie ist die Evaluation einer zweizeitigen Hepatektomie mit linkslateraler Lebendspende-Lebertransplantation und rechter Pfortaderligatur zur Behandlung von ansonsten irresektablen Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms in kurativer Absicht.
Studieneinstellung
Die Studie ist eine Prüfer-initiierte, bi-institutionelle, einarmige Studie. Aus ethischen Gründen wurde entschieden, keine Kontrollgruppe durchzuführen, da die Überlegenheit des Lebertransplantationsverfahrens zu erwarten ist. Daher wurde entschieden, die Transplantationskohorte mit einer historischen Kontrollgruppe zu vergleichen, die den aktuellen Goldstandard der Chemotherapie erhalten hat.
Endpunkte Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt ist das Gesamtüberleben des Patienten 36 Monate nach dem 2. Schritt der Lebertransplantation in einem zweizeitigen Verfahren.
Dieser Zeitpunkt wurde gewählt, da der Patient ab diesem letzten Schritt der Tumoroperation als „tumorfrei“ gelten muss.
Sekundäre Endpunkte
Sekundäre Endpunkte sind:
- das rezidivfreie Überleben der Patienten 36 Monate nach der zweiten Stufe der Hepatektomie.
- die Morbidität von Spender und Empfänger, definiert als Komplikationen ≥ IIIb gemäß der Clavien-Dindo-Klassifikation.
Patientenauswahl
Alle Patienten mit irresektablen kolorektalen Lebermetastasen und ohne extrahepatische Tumorlast (außer resezierbaren Lungenmetastasen) sind potenzielle Kandidaten für den Studieneinschluss, wenn:
- die Tumorlast mindestens nach achtwöchiger systemischer Chemotherapie nach den RECIST-Kriterien eine „stabile Erkrankung“ ist
- ein externes, unabhängiges Gutachtergremium, bestehend aus einem Chirurgen, einem Onkologen und einem Radiologen, prüfte und genehmigte die Kriterien für den Studieneinschluss.
Ausschlusskriterien
Patienten sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn:
- Es gibt eine extrahepatische Tumorlast, mit Ausnahme von resezierbaren Lungenmetastasen
- kein geeigneter Spender verfügbar
- signifikante Komorbiditäten, die eine Transplantation ausschließen
- Es gibt eine Tumorprogression während der Chemotherapie.
Behandlungsmethoden Wenn der potenzielle Empfänger die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllt und einen potenziell geeigneten Lebendspender hat, wird der Patient auf einer speziellen Transplantationsstation aufgenommen, wo der Bewertungsprozess für eine Lebertransplantation in diesem speziellen Setting gemäß dem Standardbewertungsprotokoll beginnt des jeweiligen Zentrums. Das Verfahren umfasst zusätzlich zur Standardbewertung für eine Lebertransplantation eine PET-CT-Untersuchung zur Tumorlast.
Wenn Kontraindikationen für eine Lebertransplantation ausgeschlossen sind, wird der potenzielle Empfänger im Transplantationsausschuss besprochen und anschließend als Organempfänger auf der Eurotransplant-Warteliste geführt.
Darüber hinaus werden die Anamnese und alle verfügbaren Bildgebungen an ein externes Gutachtergremium, bestehend aus einem erfahrenen Leberchirurgen, einem Onkologen und einem Radiologen, gesendet, die den Einzelfall aus ihrem Fachgebiet beurteilen. Nur wenn alle drei Gutachter dem Studieneinschluss des Patienten zustimmen, werden die folgenden Schritte durchgeführt.
Nun wird der potentielle Spender für das Lebendspendeverfahren evaluiert. Dazu gehören ein Ultraschall, eine MR-Untersuchung zur Darstellung der Gallenwege und eine CT-Untersuchung. Letztere werden mit exakten volumetrischen Analysen des gespendeten und verbleibenden Leberparenchyms analysiert. Darüber hinaus umfasst der Evaluationsprozess eine kardiologische Untersuchung und den Prämedikationsbesuch sowie einen LiMAX-Test. Sowohl Spender als auch Empfänger werden von einem klinischen Psychologen befragt.
Am Ende des Begutachtungsverfahrens wird der individuelle Patientenfall von einem unabhängigen Lebendspendeausschuss der jeweiligen Landesärztekammer beurteilt.
Operatives Vorgehen - Schritt 1 Das Transplantationsverfahren beginnt mit einer ausgiebigen Exploration der Bauchhöhle des Empfängers zum Ausschluss einer extrahepatischen Tumormanifestation. Liegt keine extrahepatische Tumorlast vor, wird eine linke Hemihepatektomie durchgeführt (die Leberresektion selbst erfolgt mit einem geeigneten Gerät, z. Cavitron Ultrasound Aspirator), wobei die Resektionsebene von der Lokalisation der Metastasen abhängt und zwischen einzelnen Patienten variieren kann. Zur anschließenden Rekonstruktion des arteriellen Zuflusses des linken lateralen Transplantats wird aus der A. hepatica communis ein venöses Interpositionstransplantat (meist V. saphena des Empfängers) angelegt.
Parallel dazu wird mit der Spenderprozedur begonnen, wobei eine linkslaterale Hepatektomie (Resektion der Segmente II und III) durchgeführt wird (ebenfalls unter Verwendung von Standardgeräten zur Parenchymdurchtrennung, z. Cavitron Ultraschallsauger).
Das linkslaterale Transplantat wird orthotop transplantiert. Um ein schnelleres Wachstum und eine schnellere Regeneration des Transplantats zu induzieren, wird die rechte Pfortader (gemäß einem ALPPS-Verfahren) ligiert, während der Pfortaderdruck gemessen wird. Die Rekonstruktion des Gallenbaums des Transplantats wird durch eine bilioenterische Anastomose realisiert. Dies ermöglicht eine einfachere Beschaffung der rechten Leber in Schritt 2.
Die Immunsuppression wird nach folgendem Protokoll durchgeführt:
Intraoperativ
500 mg Methylprednisolon i.v.
- Frühe postoperative Phase
Tacrolimus Zielspiegel 5 - 10 ng/ml
Mycophenolat-Mofetil 1000 mg zweimal täglich
Basiliximab 20 mg i.v. am Tag der Transplantation und am POD 4
Prednisolon 0,5 mg/kgKG/Tag von POD 1 - 10 und Reduktion um 0,1 mg/kgKG/Tag alle 10 Tage
* 3 Monate nach dem Transplantationsverfahren
Everolimus in Kombination mit Tacrolimus Beide mit einem Zielspiegel von etwa 5 ng/ml
Zwischen den beiden operativen Schritten werden kontinuierliche Laboranalysen sowie Ultraschalluntersuchungen durchgeführt. Voraussichtlich nach drei Wochen erfolgt ein CT, eine anschließende MEVIS-Analyse und ein LiMAX-Test. Wenn eine normale Leberfunktion diagnostiziert wird, ist Schritt 2 für den folgenden Tag geplant.
Operatives Vorgehen - Schritt 2 Bei dieser Operation wird die verbleibende rechte Leber entfernt. Dabei ist eine zusätzliche Parenchymdurchtrennung in der Regel nicht erforderlich, da beide Lebern in Schritt 1 vollständig getrennt wurden.
Nachsorge Die Nachsorge wird von der Transplantationseinheit der Zentren koordiniert. Es umfasst einen CT-Scan von Thorax und Abdomen sechs, neun, 18 und 30 Monate nach Abschluss des zweistufigen Verfahrens (Schritt 2). Darüber hinaus wird nach drei Monaten und 1, 2 und 3 Jahren nach Schritt 2 ein PET-CT-Scan durchgeführt. Zu diesen Zeitpunkten wird auch ein LIMAX-Test durchgeführt, um die Leberfunktion des Transplantats zu beurteilen. Weiterhin wird das individuelle immunsuppressive Regime erfasst. Im Falle einer adjuvanten Chemotherapie werden Wirkstoffe, Dauer und Verträglichkeit der Medikamente registriert.
Statistische Methoden Der primäre Endpunkt (Gesamtüberleben) und der sekundäre Endpunkt „krankheitsfreies Überleben“ werden in einem Modell mit einem Gray-Test untersucht, da es sich um konkurrierende Ereignisse handelt. Für beide Ereignisse werden die berechneten Hazard Ratios mit einem Konfidenzintervall von 95 % angegeben.
Alle anderen sekundären Endpunkte, die die Morbidität von Spender oder Empfänger widerspiegeln, werden unter Verwendung des exakten Fisher-Tests zwischen den Gruppen verglichen. Die absolute und relative Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse pro Gruppe wird angegeben.
Das Signifikanzniveau für alle Tests ist mit α=0,05 definiert. Die Analyse erfolgt nach einem „Intention-to-treat“-Prinzip. Subgruppenanalysen sind nicht geplant.
Zentrales Monitoring und Data and Safety Monitoring Committee Das Datenmonitoring erfolgt durch das Zentrum für Klinische Studien in Jena und Tübingen.
Beteiligte Einrichtungen Die Bundesärztekammer hat das Studienprotokoll für die Lebertransplantationszentren in Jena und Tübingen genehmigt. Während dieser Studie ist es nicht vorgesehen, anderen Transplantationszentren die Studienteilnahme zu ermöglichen.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Falk Rauchfuss, M.D., M.Sc.
- Telefonnummer: 004936419322601
- E-Mail: Falk.Rauchfuss@med.uni-jena.de
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Ulrike McCaulley, Study Nurse
- Telefonnummer: 004936419322694
- E-Mail: Ulrike.McCaulley@med.uni-jena.de
Studienorte
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-
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Jena, Deutschland, 07747
- Rekrutierung
- Jena University Hospital
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Kontakt:
- Falk Rauchfuss, M.D., M.Sc.
- Telefonnummer: 004936419322601
- E-Mail: Falk.Rauchfuss@med.uni-jena.de
-
Kontakt:
- Utz Settmacher, M.D.
- Telefonnummer: 004936419322601
- E-Mail: Utz.Settmacher@med.uni-jena.de
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Tübingen, Deutschland, 72076
- Rekrutierung
- University Hospital Tübingen
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Kontakt:
- Alfred Königsrainer, M.D.
- Telefonnummer: 004970712986620
- E-Mail: Alfred.Koenigsrainer@med.uni-tuebingen.de
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Kontakt:
- Silvio Nadalin, M.D.
- Telefonnummer: 004970712986600
- E-Mail: silvio.nadalin@med.uni-tuebingen.de
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten mit nicht resezierbaren kolorektalen Lebermetastasen ohne extrahepatische Tumorlast, außer resezierbaren Lungenmetastasen
- Stabile Erkrankung oder Regression nach mindestens acht Wochen systemischer Chemotherapie
Ausschlusskriterien:
- Komorbiditäten, die eine Lebertransplantation ausschließen
- extrahepatische Tumorausbreitung, mit Ausnahme von resezierbaren Lungenmetastasen
- Verlauf während der Chemotherapie
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Sonstiges: Transplantationsarm
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Zweizeitige Hepatektomie kombiniert mit Transplantation des linken Seitenlappens eines Lebendspenders.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Gesamtüberleben drei Jahre nach 2. Stufe der Hepatektomie
Zeitfenster: 3 Jahre
|
Gesamtüberleben drei Jahre nach 2. Stufe der Hepatektomie
|
3 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Krankheitsfreies Überleben drei Jahre nach 2. Stufe der Hepatektomie
Zeitfenster: 3 Jahre
|
Krankheitsfreies Überleben drei Jahre nach 2. Stufe der Hepatektomie
|
3 Jahre
|
Morbidität des Empfängers
Zeitfenster: 3 Jahre
|
alle Komplikationen > Grad IIIa nach Clavien-Dindo-Klassifikation
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3 Jahre
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Morbidität des Spenders
Zeitfenster: 3 Jahre
|
alle Komplikationen > Grad IIIa nach Clavien-Dindo-Klassifikation
|
3 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
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Andere Studien-ID-Nummern
- AVG-001
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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