Трансплантация печени от живого донора с двухэтапной гепатэктомией у пациентов с изолированными нерезектабельными метастазами колоректального рака в печень (LIVERT(W)OHEAL)

Цель

Целью настоящего исследования является оценка двухэтапной гепатэктомии с левосторонней трансплантацией печени от живого донора и перевязкой правой воротной вены для лечения нерезектабельных метастазов колоректальной карциномы в печени в лечебных целях.

Учебная обстановка

Исследование представляет собой двухучрежденческое исследование с участием одной группы, инициированное исследователем. По этическим соображениям было решено не проводить контрольную группу, поскольку следует ожидать превосходства процедуры трансплантации печени. Поэтому было решено сравнить когорту трансплантатов с исторической контрольной группой, которая получила настоящий золотой стандарт химиотерапии.

Конечные точки Первичная конечная точка Первичной конечной точкой является общая выживаемость пациентов через 36 месяцев после 2-го этапа трансплантации печени в двухэтапной процедуре.

Этот момент времени был выбран, поскольку пациент должен считаться «свободным от опухоли» после этого последнего этапа операции по удалению опухоли.

Дополнительные конечные точки

Вторичные конечные точки:

• безрецидивная выживаемость больных через 36 мес после второго этапа гепатэктомии.
• заболеваемость как донора, так и реципиента, определяемая как осложнения ≥ IIIb по классификации Clavien-Dindo.

Отбор пациентов

Все пациенты с нерезектабельными метастазами колоректального рака в печень и без внепеченочной опухолевой нагрузки (за исключением резектабельных метастазов в легкие) являются потенциальными кандидатами на включение в исследование, если:

• опухолевая нагрузка является как минимум «стабильным заболеванием» по критериям RECIST как минимум после восьми недель системной химиотерапии
• внешний независимый наблюдательный совет, состоящий из хирурга, онколога и рентгенолога, проверил и утвердил критерии включения в исследование.

Критерий исключения

Пациенты не допускаются к участию в исследовании, если:

• имеется внепеченочная опухолевая нагрузка, за исключением резектабельных метастазов в легкие
• нет подходящего донора
• тяжелые сопутствующие заболевания, препятствующие трансплантации
• на фоне химиотерапии наблюдается опухолевая прогрессия.

Методы лечения Если потенциальный реципиент соответствует критериям включения и исключения и имеет потенциально подходящего живого донора, пациент будет госпитализирован в специальное отделение трансплантации, где начнется процесс оценки трансплантации печени в этих особых условиях в соответствии со стандартным протоколом оценки. конкретного центра. Процедура включает ПЭТ-КТ сканирование для выявления опухолевой массы в дополнение к стандартной оценке трансплантации печени.

Если противопоказания к трансплантации печени исключены, потенциальный реципиент будет обсуждаться в совете по трансплантации и впоследствии будет внесен в список ожидания Eurotransplant в качестве реципиента органов.

Кроме того, история болезни пациента и все доступные изображения будут отправлены на внешний наблюдательный совет, состоящий из опытного гепатобилиарного хирурга, онколога и радиолога, которые будут оценивать индивидуальный случай в своей специализированной области. Только если все три рецензента одобряют включение пациента в исследование, выполняются следующие шаги.

Теперь потенциальный донор будет оцениваться для процесса живого донорства. Сюда входят УЗИ, МРТ для визуализации желчевыводящих путей и компьютерная томография. Последние будут проанализированы с помощью точного объемного анализа донорской и оставшейся паренхимы печени. Кроме того, процесс оценки включает кардиологическое обследование и визит для премедикации, а также тест LiMAX. Оба, донор и реципиент, будут опрошены клиническим психологом.

В конце процедуры оценки индивидуальный случай пациента будет рассматриваться независимым комитетом по донорству жизни соответствующей Государственной палаты врачей.

Оперативное вмешательство - Этап 1 Процедура трансплантации начинается с обширного исследования брюшной полости реципиента для исключения внепеченочных проявлений опухоли. При отсутствии внепеченочной опухолевой нагрузки выполняют левостороннюю гемигепатэктомию (собственно резекцию печени проводят с помощью соответствующего устройства, например, гемигепатэктомии). Cavitron Ultrasound Aspirator), при этом плоскость резекции зависит от локализации метастазов и может различаться у разных пациентов. Для последующей реконструкции артериального притока левого латерального шунта из общей печеночной артерии устанавливают венозный интерпозиционный шунт (обычно подкожная вена реципиента).

Параллельно начинают процедуру донорства, при которой выполняют левостороннюю гепатэктомию (резекцию сегментов II и III) (также с использованием стандартных устройств для транссекции паренхимы, напр. ультразвуковой аспиратор Cavitron).

Левосторонний трансплантат пересаживают ортотопически. Для стимулирования более быстрого роста и регенерации трансплантата правая воротная вена перевязывается (согласно процедуре ALPPS) при измерении портального давления. Реконструкцию билиарного дерева трансплантата осуществляют наложением билиоэнтерального анастомоза. Это позволяет легче получить правую печень на шаге 2.

Иммуносупрессию проводят по следующему протоколу:

• Интраоперационный

  500 мг метилпреднизолона в/в

• Ранний послеоперационный период

Целевой уровень такролимуса 5–10 нг/мл

Микофенолат-мофетил 1000 мг 2 раза в сутки

Базиликсимаб 20 мг в/в в день трансплантации и на POD 4

Преднизолон 0,5 мг/кг МТ/день с 1-го по 10-й день после начала лечения и снижение дозы на 0,1 мг/кг МТ/день каждые 10 дней

* через 3 месяца после процедуры трансплантации

Эверолимус в комбинации с такролимусом Оба с целевым уровнем около 5 нг/мл

Между обоими этапами операции будут проводиться непрерывные лабораторные анализы, а также ультразвуковые исследования. Предположительно через три недели выполняется компьютерная томография, последующий анализ MEVIS и тест LiMAX. Если диагностирована нормальная функция печени, этап 2 назначается на следующий день.

Оперативная процедура - Шаг 2 В ходе этой операции будет удалена оставшаяся часть правой печени. Таким образом, дополнительная паренхиматозная транссекция обычно не требуется, так как обе печени были полностью отделены на этапе 1.

Последующее наблюдение Координируется отделением трансплантологии центров. Он включает компьютерную томографию грудной клетки и брюшной полости через шесть, девять, 18 и 30 месяцев после завершения двухэтапной процедуры (шаг 2). Кроме того, через три месяца и через 1, 2 и три года после шага 2 будет выполнено ПЭТ-КТ сканирование. В эти же моменты времени также будет проводиться LIMAX-тест для оценки функции печени трансплантата. Кроме того, фиксируется индивидуальный иммуносупрессивный режим. В случае адъювантной химиотерапии будут зарегистрированы агенты, продолжительность и переносимость препарата (препаратов).

Статистические методы Первичная конечная точка (общая выживаемость) и вторичная конечная точка «выживаемость без признаков заболевания» исследуются в модели с использованием теста Грея, поскольку они являются конкурирующими событиями. Для обоих событий рассчитанные отношения рисков указаны с доверительным интервалом 95 %.

Все остальные вторичные конечные точки, отражающие заболеваемость донора или реципиента, сравнивают между группами с помощью точного критерия Фишера. Будет сообщена абсолютная и относительная частота этих нежелательных явлений в каждой группе.

Уровень значимости для всех тестов определен как α=0,05. Анализ проводится по принципу «намерение лечить». Анализ подгруппы не планируется.

Централизованный мониторинг и Комитет по мониторингу данных и безопасности Мониторинг данных будет осуществляться Центром клинических исследований в Йене и Тюбингене.

Учреждения-участники Немецкая медицинская ассоциация одобрила протокол исследования для центров трансплантации печени в Йене и Тюбингене. В ходе данного исследования не предусмотрено участие в исследовании других центров трансплантологии.