孤立性、不可切除的结直肠肝转移患者的活体肝移植和两期肝切除术 (LIVERT(W)OHEAL)

目的

本研究的目的是评估两期肝切除术联合左侧活体肝移植和右门静脉结扎术治疗结直肠癌其他不可切除肝转移的疗效。

学习环境

该研究是一项由研究者发起的双机构单臂试验。 出于伦理原因，决定不进行对照组，因为可以预期肝移植手术的优越性。 因此，决定将移植队列与接受过实际金标准化疗的历史对照组进行比较。

终点 主要终点 主要终点是两阶段程序中第 2 步肝移植后 36 个月的总体患者存活率。

选择这个时间点是因为必须将患者从肿瘤手术的最后一步视为“无肿瘤”。

次要终点

次要终点是：

• 患者在二期肝切除术后 36 个月的无复发生存期。
• 供体和受体的发病率，根据 Clavien-Dindo 分类定义为并发症≥ IIIb。

患者选择

所有患有不可切除的结直肠肝转移且没有肝外肿瘤负荷（可切除的肺转移除外）的患者都是研究纳入的潜在候选人，如果：

• 根据 RECIST 标准，至少在全身化疗八周后，肿瘤负荷至少是一种“稳定的疾病”
• 由一名外科医生、一名肿瘤科医生和一名放射科医生组成的外部独立审查委员会检查并批准了研究纳入标准。

排除标准

患者没有资格参加研究，如果：

• 存在肝外肿瘤负荷，可切除的肺转移除外
• 没有合适的捐助者
• 妨碍移植的重大合并症
• 化疗期间肿瘤进展。

治疗方法 如果潜在受者符合纳入和排除标准，并有潜在合适的活体供体，患者将被送入特殊移植病房，根据标准评估方案开始在这种特殊环境下进行肝移植的评估过程的特定中心。 除了肝移植的标准评估之外，该程序还包括针对肿瘤负荷的 PET-CT 扫描。

如果排除了肝移植的禁忌症，潜在的接受者将在移植委员会中进行讨论，随后被列为 Eurotransplant 等候名单上的器官接受者。

此外，患者的病史和所有可用影像将被发送到外部审查委员会，该委员会由经验丰富的肝胆外科医生、肿瘤学家和放射科医生组成，他们将从各自的专业领域评估个案。 只有当所有三位审阅者都批准患者的研究纳入时，才会执行以下步骤。

现在将对潜在捐赠者进行活体捐赠过程评估。 这包括超声波、用于胆道可视化的 MR 扫描和 CT 扫描。 后者将通过对捐赠的和剩余的肝实质进行精确的体积分析来进行分析。 此外，评估过程包括心脏病学检查和用药前就诊以及 LiMAX 测试。 捐赠者和接受者都将接受临床心理学家的采访。

在评估程序结束时，个别患者病例将由各州医师协会的独立活体捐赠委员会进行评判。

手术程序 - 第 1 步 移植程序首先对接受者的腹腔进行广泛探查，以排除肝外肿瘤表现。 如果没有肝外肿瘤负荷，则进行左半肝切除术（肝切除本身是使用适当的设备进行的，例如 Cavitron 超声抽吸器），其中切除平面取决于转移的定位，并且可能因患者而异。 为了随后重建左侧移植物的动脉流入，从肝总动脉建立静脉插入移植物（通常是接受者的隐静脉）。

平行地，开始供体手术，由此进行左侧肝切除术（切除 II 和 III 段）（也使用标准设备进行实质横切，例如 Cavitron 超声抽吸器）。

左侧移植物原位移植。 为了诱导移植物更快地生长和再生，在测量门静脉压力时结扎右门静脉（根据 ALPPS 程序）。 移植胆管树的重建是通过执行胆肠吻合术实现的。 这使得在步骤 2 中更容易获得正确的肝脏。

免疫抑制根据以下方案进行：

• 术中

  500 毫克甲泼尼龙静脉注射

• 术后早期

他克莫司目标水平 5 - 10 ng/ml

吗替麦考酚酯 1000 mg，每日两次

巴利昔单抗 20 mg i.v.在移植当天和 POD 4

从 POD 1 - 10 开始使用泼尼松龙 0.5 mg/kgBW/d，每 10 天减少 0.1 mg/kgBW/d

* 移植手术后 3 个月

依维莫司与他克莫司联合使用，两者的目标浓度均为 5 ng/ml 左右

在两个手术步骤之间，将进行连续的实验室分析和超声检查。 据推测，三周后，将进行 CT 扫描、随后的 MEVIS 分析和 LiMAX 测试。 如果诊断出肝功能正常，则计划在第二天进行第 2 步。

手术程序 - 第 2 步 在此手术中，剩余的右肝将被切除。 因此，通常不需要额外的实质横切，因为两个肝脏在步骤 1 中已完全分离。

随访 随访由各中心的移植部​​门协调。 它包括在两阶段手术完成后的第 6、9、18 和 30 个月（第 2 步）对胸部和腹部进行 CT 扫描。 此外，PET-CT 扫描将在步骤 2 后三个月以及 1、2 和 3 年后进行。在这些时间点，还将进行 LIMAX 测试以评估移植物的肝功能。 此外，记录个体免疫抑制方案。 在辅助化疗的情况下，将登记药物、药物持续时间和耐受性。

统计方法主要终点（总生存期）和次要终点“无病生存期”在模型中使用格雷检验进行检查，因为它们是竞争事件。 对于这两个事件，计算的风险比以 95% 的置信区间表示。

所有其他次要终点，反映捐助者或接受者的发病率，在组间使用 Fisher 精确检验进行比较。 将报告每组这些不良事件的绝对和相对频率。

所有测试的显着性水平定义为 α=0,05。 分析是根据“意向治疗”原则进行的。 未计划进行亚组分析。

集中监测和数据与安全监测委员会数据监测将由耶拿和图宾根的临床研究中心进行。

参与机构 德国医学协会批准了耶拿和图宾根肝移植中心的研究方案。 在本研究期间，不提供其他移植中心参与研究。