Levende donor levertransplantation med to-trins hepatektomi til patienter med isolerede, irresecerbare kolorektale levermetastaser (LIVERT(W)OHEAL)

Formål

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere en to-trins hepatektomi med en venstre-lateral levende donor levertransplantation og højre portvene ligering til behandling af ellers irresecerbare levermetastaser af kolorektalt karcinom i helbredende hensigt.

Studiemiljø

Undersøgelsen er en investigator-initieret, bi-institutionel, enarmsundersøgelse. Af etiske grunde blev det besluttet at udføre ingen kontrolgruppe, da levertransplantationsprocedurens overlegenhed kan forventes. Derfor blev det besluttet at sammenligne transplantationskohorten med en historisk kontrolgruppe, som har modtaget den egentlige guldstandard for kemoterapi.

Endpoints Primært endepunkt Det primære endepunkt er den samlede patientoverlevelse 36 måneder efter 2. trin af levertransplantation i en to-trins procedure.

Dette tidspunkt blev valgt, da patienten skal betragtes som "fri for tumor" fra dette sidste trin af tumoroperationen.

Sekundære endepunkter

Sekundære endepunkter er:

• patienternes tilbagefaldsfrie overlevelse 36 måneder efter anden fase af hepatektomi.
• morbiditeten hos både donor og recipient, defineret som komplikationer ≥ IIIb ifølge Clavien-Dindo klassifikationen.

Patientvalg

Alle patienter med irresecerbare kolorektale levermetastaser og ingen ekstrahepatisk tumorbyrde (undtagen resekterbare lungemetastaser) er potentielle kandidater til inklusion af undersøgelsen, hvis:

• tumorbyrden er mindst en "stabil sygdom", ifølge RECIST-kriterierne mindst efter otte ugers systemisk kemoterapi
• et eksternt, uafhængigt bedømmelsesudvalg, sammensat af en kirurg, en onkolog og en radiolog, kontrollerede og godkendte kriterierne for undersøgelsens inklusion.

Eksklusionskriterier

Patienter er ikke berettigede til at deltage i undersøgelsen, hvis:

• der er en ekstrahepatisk tumorbyrde, undtagen resekterbare lungemetastaser
• ingen egnet donor tilgængelig
• betydelige komorbiditeter, der udelukker transplantation
• der er en tumorprogression under kemoterapi.

Behandlingsmetoder Hvis den potentielle modtager opfylder ind- og udelukkelseskriterierne og har en potentiel egnet levende donor, vil patienten blive indlagt på en særlig transplantationsafdeling, hvor evalueringsprocessen for levertransplantation i dette særlige regi starter i henhold til standard evalueringsprotokol. af det specifikke center. Proceduren inkluderer en PET-CT-scanning for tumorbyrde ud over standardevalueringen for levertransplantation.

Hvis kontraindikationer for levertransplantation udelukkes, vil den potentielle modtager blive drøftet i transplantationsnævnet og efterfølgende opført som organmodtager på Eurotransplants venteliste.

Endvidere vil patientens anamnese og al tilgængelig billeddiagnostik blive sendt til et eksternt bedømmelsesudvalg, bestående af en erfaren hepatobiliær kirurg, en onkolog og en radiolog, som vurderer den enkelte sag ud fra deres fagområde. Kun hvis alle tre korrekturlæsere godkender undersøgelsens inklusion af patienten, udføres følgende trin.

Nu vil den potentielle donor blive evalueret for den levende donationsprocessen. Dette omfatter en ultralyd, en MR-scanning til visualisering af galdevejene og en CT-scanning. Sidstnævnte vil blive analyseret med nøjagtige volumetriske analyser af det donerede og resterende leverparenkym. Endvidere omfatter evalueringsprocessen en kardiologisk undersøgelse og præmedicineringsbesøget samt en LiMAX-test. Både donor og modtager vil blive interviewet af en klinisk psykolog.

Ved afslutningen af ​​evalueringsproceduren vil den enkelte patientsag blive bedømt af et uafhængigt levende donationsudvalg under det respektive Statslægekammer.

Operativ procedure - Trin 1 Transplantationsproceduren starter med en omfattende udforskning af modtagerens bughule for at udelukke en ekstrahepatisk tumormanifestation. Hvis der ikke er nogen ekstrahepatisk tumorbyrde, udføres en venstre hemihepatektomi (selve leverresektionen udføres ved hjælp af en passende anordning, f.eks. Cavitron Ultrasound Aspirator), hvor resektionsplanet afhænger af metastasernes lokalisering og kan variere mellem individuelle patienter. Til den efterfølgende rekonstruktion af den arterielle indstrømning af det venstre laterale graft etableres et venøst ​​interpositionsgraft (normalt saphenøs vene hos modtageren) fra den fælles leverarterie.

Parallelt påbegyndes donorproceduren, hvorved der udføres en venstre-lateral hepatektomi (resektion af segmenterne II og III) (også ved brug af standardapparater til parenkymal transsektion, f.eks. Cavitron ultralydsaspirator).

Det venstre-laterale transplantat transplanteres ortotopisk. For at fremkalde en hurtigere vækst og regenerering af transplantatet ligeres den højre portalvene (ifølge en ALPPS-procedure), mens portaltrykket måles. Rekonstruktionen af ​​transplantatets galdetræ udføres ved at udføre en bilio-enterisk anastomose. Dette muliggør en lettere fremskaffelse af den rigtige lever i trin 2.

Immunsuppressionen udføres i henhold til følgende protokol:

• Intraoperativt

  500 mg Methylprednisolon i.v.

• Tidlig postoperativ fase

Tacrolimus Målniveau 5 - 10 ng/ml

Mycophenolat-Mofetil 1000 mg to gange dagligt

Basiliximab 20 mg i.v. på transplantationsdagen og på POD 4

Prednisolon 0,5 mg/kgBW/d fra POD 1 - 10 og reduktion på 0,1 mg/kgBW/d hver 10. dag

* 3 måneder efter transplantationsproceduren

Everolimus i kombination med Tacrolimus Begge med et målniveau på omkring 5 ng/ml

Mellem begge operationstrin vil der blive udført løbende laboratorieanalyser samt ultralydsundersøgelser. Formodentlig efter tre uger udføres en CT-scanning, en efterfølgende MEVIS-analyse og en LiMAX-test. Hvis en normal leverfunktion er diagnosticeret, er trin 2 planlagt til den følgende dag.

Operativ procedure - Trin 2 I denne operation vil den resterende højre lever blive fjernet. Herved er yderligere parenkymal transsektion normalt ikke nødvendig, da begge lever er blevet fuldstændig adskilt i trin 1.

Opfølgning Opfølgningen koordineres af centrenes transplantationsenhed. Det omfatter en CT-scanning af thorax og abdomen seks, ni, 18 og 30 måneder efter afslutningen af ​​to-trins proceduren (trin 2). Endvidere vil der blive foretaget en PET-CT scanning efter tre måneder og 1, 2 og tre år efter trin 2. På disse tidspunkter vil der også blive udført en LIMAX-test for at vurdere transplantatets leverfunktion. Endvidere registreres det individuelle immunsuppressive regime. I tilfælde af en adjuverende kemoterapi vil midler, varighed og tolerance for lægemidlet/stofferne blive registreret.

Statistiske metoder Det primære endepunkt (samlet overlevelse) og det sekundære endepunkt "sygdomsfri overlevelse" undersøges i en model ved hjælp af en Gray's test, da de er konkurrerende begivenheder. For begge hændelser er de beregnede hazard ratioer angivet med et konfidensinterval på 95 %.

Alle andre sekundære endepunkter, der afspejler donorens eller recipientens morbiditet, sammenlignes med Fishers eksakte test mellem grupperne. Den absolutte og relative hyppighed af disse bivirkninger pr. gruppe vil blive rapporteret.

Signifikansniveauet for alle test er defineret som α=0,05. Analysen udføres efter et "intention-to-treat"-princip. Undergruppeanalyser er ikke planlagt.

Central overvågning og Data- og Sikkerhedsovervågningsudvalget Dataovervågningen vil blive udført af Center of Clinical Studies i Jena og Tübingen.

Deltagende institutioner Den tyske lægeforening godkendte undersøgelsesprotokollen for levertransplantationscentrene i Jena og Tübingen. I løbet af denne undersøgelse er det ikke givet for at give andre transplantationscentre mulighed for at deltage i undersøgelsen.