Élődonoros májtranszplantáció kétlépcsős hepatektómiával izolált, irreszekálható vastag- és végbélmájáttétekkel rendelkező betegek számára (LIVERT(W)OHEAL)

Célja

Jelen tanulmány célja egy kétlépcsős hepatektómia értékelése bal oldali élődonor májátültetéssel és jobb oldali portális véna lekötéssel a colorectalis carcinoma egyébként irreszekálhatatlan májmetasztázisainak gyógyító célú kezelésére.

Tanulmányi beállítás

A vizsgálat egy vizsgáló által kezdeményezett, két intézményben zajló, egykarú vizsgálat. Etikai okokból úgy döntöttünk, hogy nem végeznek kontrollcsoportot, mivel a májátültetési eljárás fölénye várható. Ezért úgy döntöttek, hogy a transzplantációs kohortot összehasonlítják egy történelmi kontrollcsoporttal, akik megkapták a kemoterápia tényleges aranystandardját.

Végpontok Elsődleges végpont Az elsődleges végpont a beteg teljes túlélése 36 hónappal a májátültetés 2. lépése után egy kétlépcsős eljárásban.

Ezt az időpontot azért választottuk, mert a pácienst "tumormentesnek" kell tekinteni a tumorműtét utolsó lépésétől.

Másodlagos végpontok

A másodlagos végpontok a következők:

• a betegek recidívamentes túlélése 36 hónappal a hepatectomia második szakasza után.
• mind a donor, mind a recipiens morbiditása, a Clavien-Dindo osztályozás szerint ≥ IIIb szövődményként definiált.

Beteg kiválasztása

Minden irreszekálható kolorektális májmetasztázisban szenvedő és extrahepatikus tumorterhelés nélkül (kivéve a reszekálható tüdőmetasztázisokat) potenciális jelölt a vizsgálatba, ha:

• a daganatterhelés legalább „stabil betegség” a RECIST kritériumok szerint legalább nyolc hét szisztémás kemoterápia után
• egy sebészből, egy onkológusból és egy radiológusból álló külső, független bírálóbizottság ellenőrizte és hagyta jóvá a vizsgálatba való bevonás kritériumait.

Kizárási kritériumok

A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha:

• extrahepatikus daganatterhelés van, kivéve a reszekálható tüdőmetasztázisokat
• nem áll rendelkezésre megfelelő donor
• jelentős társbetegségek, amelyek kizárják a transzplantációt
• daganat progressziója van a kemoterápia során.

Kezelési módszerek Ha a potenciális recipiens teljesíti a be- és kizárási kritériumokat, és potenciálisan alkalmas élő donorral rendelkezik, a beteg egy speciális transzplantációs osztályra kerül, ahol a standard értékelési protokoll szerint megkezdődik a májátültetés értékelési folyamata ebben a speciális környezetben. az adott központtól. Az eljárás a májtranszplantáció standard értékelése mellett egy PET-CT-vizsgálatot is tartalmaz a tumorterhelés kimutatására.

Ha a májátültetés ellenjavallatait kizárják, a potenciális recipiens megvitatásra kerül a transzplantációs bizottságban, és ezt követően szervrecipiensként szerepel az Eurotransplant várólistáján.

Ezenkívül a páciens anamnézisét és az összes rendelkezésre álló képalkotást egy külső vizsgálóbizottsághoz küldik, amely egy tapasztalt hepatobiliáris sebészből, egy onkológusból és egy radiológusból áll, akik saját szakterületükön értékelik az egyedi esetet. Csak akkor kell végrehajtani a következő lépéseket, ha mindhárom bíráló jóváhagyja a páciens vizsgálatba való bevonását.

Most a potenciális donort értékelik az élő adományozási folyamat szempontjából. Ez magában foglalja az ultrahangot, az MR-vizsgálatot az epeutak megjelenítésére és a CT-vizsgálatot. Ez utóbbiakat az adományozott és a megmaradt májparenchyma pontos volumetrikus elemzésével elemezzük. Ezen túlmenően az értékelési folyamat magában foglal egy kardiológiai vizsgálatot és a premedikációs látogatást, valamint egy LiMAX tesztet. Mind a donort, mind a recipienst klinikai pszichológus kérdezi meg.

Az értékelési eljárás végén az egyes betegek esetét az illetékes Állami Orvosi Kamara független élő adományozási bizottsága bírálja el.

Műtéti eljárás – 1. lépés A transzplantációs eljárás a recipiens hasüregének kiterjedt feltárásával kezdődik, hogy kizárja az extrahepatikus daganat megjelenését. Ha nincs extrahepatikus daganatterhelés, bal hemihepatectomiát végzünk (magát a májreszekciót megfelelő eszközzel, pl. Cavitron Ultrahang Aspirator), ahol a reszekciós sík a metasztázisok lokalizációjától függ, és az egyes betegeknél változhat. A bal oldali graft artériás beáramlásának ezt követő rekonstrukciójához vénás interpozíciós graftot (általában a recipiens saphena vénáját) létesítenek a közös májartériából.

Ezzel párhuzamosan megkezdődik a donor eljárás, melynek során bal oldali hepatektómiát (a II. és III. szegmens reszekcióját) végeznek (szintén parenchyma transzszekcióhoz standard eszközökkel, pl. Cavitron ultrahangos aspirátor).

A bal oldali graftot ortotopikusan ültetik át. A graft gyorsabb növekedésének és regenerációjának indukálásához a jobb oldali portális vénát lekötik (ALPPS eljárás szerint), miközben mérik a portális nyomást. A graft epefájának rekonstrukciója bilioentericus anasztomózissal valósul meg. Ez lehetővé teszi a megfelelő máj könnyebb beszerzését a 2. lépésben.

Az immunszuppressziót a következő protokoll szerint végezzük:

• Intraoperatív

  500 mg metilprednizolon i.v.

• Korai posztoperatív szakasz

Takrolimusz Célszint 5-10 ng/ml

Mycophenolat-Mofetil 1000 mg naponta kétszer

Basiliximab 20 mg i.v. a transzplantáció napján és a POD 4-en

Prednizolon 0,5 mg/ttkg/nap POD 1-től 10-ig és 0,1 mg/ttkg/nap csökkentés 10 naponként

* 3 hónappal a transzplantációs eljárás után

Everolimusz takrolimuszszal kombinációban Mindkettő körülbelül 5 ng/ml célszinttel

Mindkét műtéti lépés között folyamatos laboratóriumi és ultrahangos vizsgálatokat végeznek. Feltehetően három hét elteltével CT-vizsgálatot, majd MEVIS-elemzést és LiMAX-tesztet végeznek. Ha normális májműködést diagnosztizálnak, a 2. lépést a következő napra ütemezzük.

Műtéti eljárás – 2. lépés Ebben a műveletben a maradék jobb májat eltávolítják. Ezáltal általában nincs szükség további parenchimális átmetszésre, mivel mindkét májat teljesen elválasztották az 1. lépésben.

Nyomon követés A nyomon követést a központok transzplantációs egysége koordinálja. Ez magában foglalja a mellkas és a has CT-vizsgálatát hat, kilenc, 18 és 30 hónappal a kétlépcsős eljárás befejezése után (2. lépés). Ezenkívül három hónap elteltével, valamint a 2. lépést követő 1, 2 és három év elteltével PET-CT vizsgálatot végeznek. Ekkor egy LIMAX-tesztet is végeznek a graft májfunkciójának felmérésére. Ezenkívül rögzítik az egyéni immunszuppresszív rendszert. Adjuváns kemoterápia esetén a hatóanyagokat, a gyógyszer(ek) időtartamát és toleranciáját regisztrálják.

Statisztikai módszerek Az elsődleges végpontot (teljes túlélést) és a "betegségmentes túlélést" egy modellben vizsgáljuk Gray-teszt segítségével, mivel ezek versengő események. Mindkét esemény esetében a számított kockázati arányok 95%-os konfidenciaintervallummal vannak feltüntetve.

Az összes többi másodlagos végpontot, amely a donor vagy a recipiens morbiditását tükrözi, Fisher-féle egzakt teszttel hasonlítják össze a csoportok között. Ezen nemkívánatos események csoportonkénti abszolút és relatív gyakoriságát jelenteni kell.

Az összes vizsgálat szignifikanciaszintje α=0,05. Az elemzés a "kezelési szándék" elve szerint történik. Az alcsoport elemzését nem tervezik.

Központosított monitoring és az Adat- és Biztonsági Monitoring Bizottság Az adatfelügyeletet a jénai és tübingeni Klinikai Tanulmányok Központja végzi.

Résztvevő intézmények A Német Orvosi Szövetség jóváhagyta a jénai és tübingeni májátültető központok vizsgálati protokollját. A vizsgálat során nem biztosítják, hogy más transzplantációs központok is részt vegyenek a vizsgálatban.