고립되고 절제 불가능한 결장직장 간 전이 환자를 위한 2단계 간 절제술을 통한 생체 기증자 간 이식 (LIVERT(W)OHEAL)

목적

현재 연구의 목적은 완치 의도에서 다른 방법으로 절제할 수 없는 간 전이가 있는 대장암의 치료를 위해 왼쪽 측면 생체 기증자 간 이식과 오른쪽 문맥 결찰을 포함하는 2단계 간절제술을 평가하는 것입니다.

연구 설정

이 연구는 연구자가 시작한 이중 기관 단일 암 시험입니다. 윤리적인 이유로 간이식술의 우월성을 기대할 수 있기 때문에 대조군은 수행하지 않기로 결정하였다. 따라서 이식 코호트를 화학 요법의 실제 금본위제를 받은 역사적 대조군과 비교하기로 결정했습니다.

종점 1차 종점 1차 종점은 2단계 절차에서 간 이식의 2단계 후 36개월 동안의 전체 환자 생존입니다.

이 시점은 종양 수술의 이 마지막 단계에서 환자가 "종양이 없는" 것으로 간주되어야 하기 때문에 선택되었습니다.

보조 끝점

보조 끝점은 다음과 같습니다.

• 간 절제술 2단계 후 36개월 동안 환자의 무재발 생존.
• Clavien-Dindo 분류에 따라 합병증 ≥ IIIb로 정의되는 기증자와 수혜자 모두의 이환율.

환자 선택

절제 불가능한 결장직장 간 전이가 있고 간외 종양 부담이 없는 모든 환자(절제 가능한 폐 전이 제외)는 다음과 같은 경우 연구 포함 대상이 될 수 있습니다.

• RECIST 기준에 따르면 적어도 8주간의 전신 화학 요법 후 종양 부담은 적어도 "안정적 질병"입니다.
• 외과의, 종양 전문의 및 방사선 전문의로 구성된 외부의 독립적인 검토 위원회가 연구 포함 기준을 확인하고 승인했습니다.

제외 기준

다음과 같은 경우 환자는 연구 참여에 부적격합니다.

• 절제 가능한 폐 전이를 제외하고는 간외 종양 부담이 있습니다.
• 적합한 기증자가 없습니다.
• 이식을 방해하는 중대한 합병증
• 화학 요법 중에 종양 진행이 있습니다.

치료 방법 잠재적 수혜자가 포함 및 제외 기준을 충족하고 잠재적으로 적합한 생체 기증자가 있는 경우 환자는 특수 이식 병동에 입원하게 되며, 이 특수 환경에서 간 이식에 대한 평가 프로세스는 표준 평가 프로토콜에 따라 시작됩니다. 특정 센터의 절차에는 간 이식에 대한 표준 평가에 추가로 종양 부하에 대한 PET-CT 스캔이 포함됩니다.

간 이식에 대한 금기 사항이 제외되면 잠재적인 수혜자는 이식 위원회에서 논의되고 이후 Eurotransplant 대기자 명단에 장기 수혜자로 나열됩니다.

또한 환자의 병력과 사용 가능한 모든 이미지는 경험이 풍부한 간담도 외과의, 종양 전문의 및 방사선 전문의로 구성된 외부 검토 위원회로 전송되어 전문 분야에서 개별 사례를 평가합니다. 3명의 검토자가 모두 환자의 연구 포함을 승인하는 경우에만 다음 단계가 수행됩니다.

이제 잠재적인 기증자는 생체 기증 프로세스에 대해 평가됩니다. 여기에는 초음파, 담관의 시각화를 위한 MR 스캔 및 CT 스캔이 포함됩니다. 후자는 기증된 간 실질과 남은 간 실질의 정확한 체적 분석으로 분석됩니다. 또한 평가 과정에는 LiMAX 테스트뿐만 아니라 심장 검사 및 사전 투약 방문이 포함됩니다. 기증자와 수혜자 모두 임상 심리학자와 면담하게 됩니다.

평가 절차가 끝나면 개별 환자 사례는 해당 주 의사 회의소의 독립적인 생체 기증 위원회에서 판단합니다.

수술 절차 - 1단계 이식 절차는 간외 종양 징후를 배제하기 위해 수용자의 복강을 광범위하게 탐색하는 것으로 시작됩니다. 간외 종양 부하가 없는 경우 왼쪽 반간절제술을 시행합니다(간절제 자체는 적절한 장치를 사용하여 시행합니다. Cavitron Ultrasound Aspirator) 절제면은 전이의 국소화에 따라 달라지며 개별 환자마다 다를 수 있습니다. 좌측 측면 이식편의 동맥 유입의 후속 재건을 위해 정맥 중간 이식편(보통 수혜자의 복재 정맥)이 총간동맥에서 설정됩니다.

동시에 기증자 절차가 시작되어 왼쪽 측면 간 절제술(세그먼트 II 및 III의 절제)이 수행됩니다(또한 실질 절개를 위한 표준 장치 사용, 예: Cavitron 초음파 흡인기).

왼쪽 측면 이식편은 동소적으로 이식됩니다. 이식편의 보다 빠른 성장과 재생을 유도하기 위해 문맥 압력을 측정하면서 오른쪽 문맥을 결찰합니다(ALPPS 절차에 따름). 이식편의 담관 수목의 재건은 담도 장 문합을 수행하여 실현됩니다. 이렇게 하면 2단계에서 올바른 간을 더 쉽게 조달할 수 있습니다.

면역 억제는 다음 프로토콜에 따라 수행됩니다.

• 수술 중

  500 mg Methylprednisolone i.v.

• 초기 수술 후 단계

Tacrolimus 목표 수준 5 - 10 ng/ml

Mycophenolat-Mofetil 1000mg 1일 2회

바실릭시맙 20 mg i.v. 이식 당일 및 POD 4

POD 1 - 10에서 프레드니솔론 0,5 mg/kgBW/d 및 10일마다 0,1 mg/kgBW/d 감소

* 이식 시술 후 3개월

목표 수준이 약 5ng/ml인 에베로리무스와 타크로리무스 둘 다

두 수술 단계 사이에 지속적인 검사실 분석과 초음파 조사가 수행됩니다. 3주 후 추정되는 CT 스캔, 후속 MEVIS 분석 및 LiMAX 테스트가 수행됩니다. 간기능이 정상으로 진단되면 다음날 2단계로 예정되어 있습니다.

수술 절차 - 2단계 이 수술에서는 나머지 오른쪽 간을 제거합니다. 이에 따라 1단계에서 양쪽 간이 완전히 분리되었기 때문에 추가적인 실질 절개는 일반적으로 필요하지 않습니다.

후속 조치 후속 조치는 센터의 이식 부서에서 조정합니다. 2단계 시술(2단계) 종료 후 6개월, 9개월, 18개월, 30개월 후에 흉부와 복부의 CT 스캔을 포함한다. 또한, PET-CT 스캔은 2단계 후 3개월, 1, 2, 3년 후에 수행됩니다. 이 시점에서 이식편의 간 기능을 평가하기 위해 LIMAX 테스트도 수행됩니다. 또한, 개별 면역억제 체계가 기록됩니다. 보조 화학요법의 경우 약물의 약제, 기간 및 내약성이 등록됩니다.

통계적 방법 1차 종점(전체 생존)과 2차 종점인 "무병 생존"은 경쟁 이벤트이기 때문에 그레이 테스트를 사용하여 모델에서 조사됩니다. 두 사건에 대해 계산된 위험 비율은 95%의 신뢰 구간으로 표시됩니다.

기증자 또는 수혜자의 이환율을 반영하는 다른 모든 이차 종료점은 그룹 간에 Fisher의 정확 테스트를 사용하여 비교됩니다. 그룹당 이러한 유해 사례의 절대 및 상대 빈도가 보고될 것이다.

모든 검정의 유의 수준은 α=0,05로 정의됩니다. 분석은 "치료 의도(intention-to-treat)" 원칙에 따라 수행됩니다. 하위 그룹 분석은 계획되지 않습니다.

중앙 집중식 모니터링 및 데이터 및 안전 모니터링 위원회 데이터 모니터링은 Jena 및 Tübingen의 임상 연구 센터에서 수행합니다.

참여 기관 독일 의학 협회는 예나와 튀빙겐의 간 이식 센터에 대한 연구 프로토콜을 승인했습니다. 이 연구 중에는 다른 이식 센터가 연구에 참여할 수 있도록 제공되지 않습니다.