Transplantation de foie de donneur vivant avec hépatectomie en deux étapes pour les patients atteints de métastases hépatiques colorectales isolées et irrésécables (LIVERT(W)OHEAL)

Objectif

Le but de la présente étude est d'évaluer une hépatectomie en deux étapes avec une greffe de foie de donneur vivant latéral gauche et une ligature de la veine porte droite pour le traitement des métastases hépatiques autrement irrésécables du carcinome colorectal à visée curative.

Cadre d'étude

L'étude est un essai bi-institutionnel à un bras initié par l'investigateur. Pour des raisons éthiques, il a été décidé de ne pas réaliser de groupe témoin car la supériorité de la procédure de transplantation hépatique est à prévoir. Par conséquent, il a été décidé de comparer la cohorte de transplantation avec un groupe témoin historique qui a reçu l'étalon-or réel de la chimiothérapie.

Critères de jugement Critère de jugement principal Le critère de jugement principal est la survie globale des patients à 36 mois après la 2ème étape de transplantation hépatique dans une procédure en deux temps.

Ce moment a été choisi puisque le patient doit être considéré comme "sans tumeur" à partir de cette dernière étape de l'opération tumorale.

Critères secondaires

Les critères secondaires sont :

• la survie sans récidive des patients 36 mois après le deuxième temps d'hépatectomie.
• la morbidité du donneur et du receveur, définie comme des complications ≥ IIIb selon la classification de Clavien-Dindo.

Sélection des patients

Tous les patients présentant des métastases hépatiques colorectales irrésécables et sans charge tumorale extrahépatique (à l'exception des métastases pulmonaires résécables) sont des candidats potentiels à l'inclusion dans l'étude, si :

• la charge tumorale est au moins une "maladie stable", selon les critères RECIST au moins après huit semaines de chimiothérapie systémique
• un comité d'examen externe et indépendant, composé d'un chirurgien, d'un oncologue et d'un radiologue, a vérifié et approuvé les critères d'inclusion de l'étude.

Critère d'exclusion

Les patients ne sont pas éligibles à la participation à l'étude, si :

• il existe une charge tumorale extrahépatique, sauf métastases pulmonaires résécables
• pas de donneur compatible disponible
• comorbidités importantes qui empêchent la transplantation
• il y a une progression tumorale au cours de la chimiothérapie.

Méthodes de traitement Si le receveur potentiel remplit les critères d'inclusion et d'exclusion et a un donneur vivant potentiel, le patient sera admis dans un service de transplantation spécial, où le processus d'évaluation pour la transplantation hépatique dans ce cadre spécial commence selon le protocole d'évaluation standard du centre spécifique. La procédure comprend un PET-CT scan pour la charge tumorale en plus de l'évaluation standard pour la transplantation hépatique.

Si les contre-indications à la transplantation hépatique sont exclues, le receveur potentiel sera discuté au sein du comité de transplantation et ensuite inscrit comme receveur d'organe sur la liste d'attente d'Eurotransplant.

De plus, l'histoire du patient et toutes les images disponibles seront envoyées à un comité d'examen externe, composé d'un chirurgien hépatobiliaire expérimenté, d'un oncologue et d'un radiologue, qui évalueront le cas individuel à partir de leur domaine spécialisé. Ce n'est que si les trois examinateurs approuvent l'inclusion du patient dans l'étude que les étapes suivantes sont effectuées.

Maintenant, le donneur potentiel sera évalué pour le processus de don vivant. Cela comprend une échographie, une IRM pour la visualisation des voies biliaires et une tomodensitométrie. Ces derniers seront analysés avec des analyses volumétriques exactes du parenchyme hépatique donné et restant. De plus, le processus d'évaluation comprend un examen cardiologique et la visite de prémédication ainsi qu'un test LiMAX. Le donneur et le receveur seront tous deux interrogés par un psychologue clinicien.

À la fin de la procédure d'évaluation, le cas individuel du patient sera jugé par un comité de don vivant indépendant de la Chambre nationale des médecins respective.

Procédure opératoire - Étape 1 La procédure de transplantation commence par une exploration approfondie de la cavité abdominale du receveur pour exclure une manifestation tumorale extrahépatique. S'il n'y a pas de charge tumorale extrahépatique, une hémihépatectomie gauche est réalisée (la résection hépatique elle-même est entreprise à l'aide d'un dispositif approprié, par ex. Cavitron Ultrasound Aspirator), où le plan de résection dépend de la localisation des métastases et peut varier d'un patient à l'autre. Pour la reconstruction ultérieure de l'afflux artériel du greffon latéral gauche, un greffon d'interposition veineuse (généralement la veine saphène du receveur) est établi à partir de l'artère hépatique commune.

Parallèlement, la procédure de donneur est lancée, au cours de laquelle une hépatectomie latérale gauche (résection des segments II et III) est réalisée (également en utilisant des dispositifs standard pour la transsection parenchymateuse, par ex. Aspirateur à ultrasons Cavitron).

Le greffon latéral gauche est transplanté orthotopiquement. Pour induire une croissance et une régénération plus rapides du greffon, la veine porte droite est ligaturée (selon une procédure ALPPS) tout en mesurant la pression portale. La reconstruction de l'arbre biliaire du greffon est réalisée en réalisant une anastomose bilio-entérique. Cela permet un approvisionnement plus facile du foie droit à l'étape 2.

L'immunosuppression est réalisée selon le protocole suivant :

• Peropératoire

  500 mg de méthylprednisolone i.v.

• Phase postopératoire précoce

Tacrolimus Niveau cible 5 - 10 ng/ml

Mycophénolat-Mofetil 1000 mg deux fois par jour

Basiliximab 20 mg i.v. le jour de la greffe et le JPO 4

Prednisolone 0,5 mg/kgPC/j de POD 1 - 10 et réduction de 0,1 mg/kgPC/j tous les 10 jours

* 3 mois après la procédure de transplantation

Everolimus en association avec Tacrolimus Les deux avec un niveau cible d'environ 5 ng/ml

Entre les deux étapes opératoires, des analyses de laboratoire continues ainsi que des examens échographiques seront effectués. Présumable après trois semaines, un scanner, une analyse MEVIS ultérieure et un test LiMAX sont effectués. Si une fonction hépatique normale est diagnostiquée, l'étape 2 est programmée pour le lendemain.

Procédure opératoire - Étape 2 Dans cette opération, le foie droit restant sera retiré. Par la présente, une transsection parenchymateuse supplémentaire n'est généralement pas nécessaire puisque les deux foies ont été complètement séparés à l'étape 1.

Suivi Le suivi est coordonné par l'unité de transplantation des centres. Il comprend un scanner du thorax et de l'abdomen six, neuf, 18 et 30 mois après la finalisation de la procédure en deux étapes (étape 2). De plus, un PET-CT scan sera effectué après trois mois et 1, 2 et trois ans après l'étape 2. À ces moments-là, un test LIMAX sera également effectué pour évaluer la fonction hépatique du greffon. De plus, le régime immunosuppresseur individuel est enregistré. Dans le cas d'une chimiothérapie adjuvante, les agents, la durée et la tolérance du ou des médicaments seront enregistrés.

Méthodes statistiques Le critère principal (survie globale) et le critère secondaire « survie sans maladie » sont examinés dans un modèle utilisant un test de Gray puisqu'il s'agit d'événements concurrents. Pour les deux événements, les rapports de risque calculés sont indiqués avec un intervalle de confiance de 95 %.

Tous les autres critères secondaires, reflétant la morbidité du donneur ou du receveur, sont comparés à l'aide du test exact de Fisher entre les groupes. La fréquence absolue et relative de ces événements indésirables par groupe sera rapportée.

Le niveau de signification pour tous les tests est défini comme α=0,05. L'analyse est effectuée selon le principe de l'"intention de traiter". Des analyses de sous-groupes ne sont pas prévues.

Surveillance centralisée et comité de surveillance des données et de la sécurité La surveillance des données sera effectuée par le Centre d'études cliniques d'Iéna et de Tübingen.

Institutions participantes L'Association médicale allemande a approuvé le protocole d'étude pour les centres de transplantation hépatique d'Iéna et de Tübingen. Au cours de cette étude, il n'est pas prévu de permettre à d'autres centres de transplantation de participer à l'étude.