Transplantace jater od žijícího dárce s dvoufázovou hepatektomií pro pacienty s izolovanými, neresekovatelnými kolorektálními jaterními metastázami (LIVERT(W)OHEAL)

Účel

Účelem této studie je zhodnotit dvoufázovou hepatektomii s transplantací jater od žijícího dárce z levé strany a ligací pravé portální žíly pro léčbu jinak neresekovatelných jaterních metastáz kolorektálního karcinomu v kurativním záměru.

Studijní nastavení

Studie je biinstituční, jednoramenná, iniciovaná zkoušejícím. Z etických důvodů bylo rozhodnuto neprovádět žádnou kontrolní skupinu, protože lze očekávat nadřazenost postupu transplantace jater. Proto bylo rozhodnuto porovnat transplantační kohortu s historickou kontrolní skupinou, která dostávala skutečný zlatý standard chemoterapie.

Cílové body Primární cílový parametr Primárním cílovým parametrem je celkové přežití pacienta 36 měsíců po 2. kroku transplantace jater ve dvoustupňovém postupu.

Tento časový bod byl zvolen, protože pacient musí být považován za "bez nádoru" od tohoto posledního kroku operace nádoru.

Sekundární koncové body

Sekundární koncové body jsou:

• přežití bez recidivy pacientů 36 měsíců po druhé fázi hepatektomie.
• morbidita dárce i příjemce, definovaná jako komplikace ≥ IIIb podle Clavien-Dindo klasifikace.

Výběr pacienta

Všichni pacienti s neresekovatelnými kolorektálními metastázami v játrech a bez extrahepatální nádorové zátěže (kromě resekabilních plicních metastáz) jsou potenciálními kandidáty pro zařazení do studie, pokud:

• nádorová zátěž je alespoň "stabilní onemocnění", podle kritérií RECIST alespoň po osmi týdnech systémové chemoterapie
• externí nezávislá hodnotící komise složená z chirurga, onkologa a radiologa zkontrolovala a schválila kritéria pro zařazení do studie.

Kritéria vyloučení

Pacienti nemají nárok na účast ve studii, pokud:

• existuje extrahepatální nádorová zátěž, kromě resekabilních plicních metastáz
• není k dispozici vhodný dárce
• významné komorbidity, které vylučují transplantaci
• během chemoterapie dochází k progresi nádoru.

Metody léčby Pokud potenciální příjemce splní kritéria pro přijetí a vyloučení a má potenciálního vhodného žijícího dárce, bude pacient přijat na speciální transplantační oddělení, kde začíná proces hodnocení transplantace jater v tomto speciálním prostředí podle standardního hodnotícího protokolu. konkrétního centra. Postup zahrnuje PET-CT sken pro nádorovou zátěž navíc ke standardnímu hodnocení pro transplantaci jater.

Pokud jsou vyloučeny kontraindikace transplantace jater, bude potenciální příjemce projednán na transplantační komisi a následně zařazen jako příjemce orgánu na čekací listinu Eurotransplantu.

Dále bude anamnéza pacienta a všechna dostupná zobrazení zaslána externí revizní komisi složené ze zkušeného hepatobiliárního chirurga, onkologa a radiologa, kteří posoudí jednotlivý případ ze svého specializovaného oboru. Následující kroky se provedou pouze v případě, že všichni tři hodnotitelé schválí zařazení pacienta do studie.

Nyní bude potenciální dárce vyhodnocen pro proces dárcovství od žijících dárců. To zahrnuje ultrazvuk, MR vyšetření pro vizualizaci žlučových cest a CT vyšetření. Ty budou analyzovány exaktními volumetrickými analýzami darovaného a zbývajícího jaterního parenchymu. Dále proces hodnocení zahrnuje kardiologické vyšetření a premedikační návštěvu a také LiMAX test. S oběma, dárcem i příjemcem, provede pohovor klinický psycholog.

Na konci hodnotícího procesu bude individuální případ pacienta posouzen nezávislou komisí pro dárce žijících dárců příslušné Státní lékařské komory.

Operační postup – 1. krok Transplantační postup začíná rozsáhlou explorací břišní dutiny příjemce k vyloučení extrahepatální manifestace tumoru. Pokud není extrahepatální nádorová zátěž, provádí se levostranná hemihepatektomie (vlastní resekce jater se provádí pomocí vhodného přístroje, např. Cavitron Ultrasound Aspirator), přičemž resekční rovina závisí na lokalizaci metastáz a může se u jednotlivých pacientů lišit. Pro následnou rekonstrukci arteriálního přítoku levého laterálního štěpu se zakládá žilní interpoziční štěp (obvykle saféna příjemce) ze společné jaterní tepny.

Paralelně je zahájen odběr dárce, při kterém je provedena levolaterální hepatektomie (resekce segmentů II a III) (také standardními přístroji pro transsekci parenchymu, např. Ultrazvuková odsávačka Cavitron).

Levolaterální štěp se transplantuje ortotopicky. Pro navození rychlejšího růstu a regenerace štěpu je podvázána pravá portální žíla (podle postupu ALPPS) při měření portálního tlaku. Rekonstrukce žlučového stromu štěpu se provádí provedením bilio-enterické anastomózy. To umožňuje snadnější získání pravých jater v kroku 2.

Imunosuprese se provádí podle následujícího protokolu:

• Intraoperační

  500 mg methylprednisolonu i.v.

• Časná pooperační fáze

Takrolimus Cílová hladina 5 - 10 ng/ml

Mycophenolat-Mofetil 1000 mg dvakrát denně

Basiliximab 20 mg i.v. v den transplantace a v POD 4

Prednisolon 0,5 mg/kg BW/d od POD 1 - 10 a snížení o 0,1 mg/kg BW/d každých 10 dní

* 3 měsíce po transplantaci

Everolimus v kombinaci s takrolimem Obě s cílovou hladinou kolem 5 ng/ml

Mezi oběma operačními kroky budou prováděny kontinuální laboratorní rozbory i ultrazvuková vyšetření. Pravděpodobně po třech týdnech je provedeno CT vyšetření, následná analýza MEVIS a LiMAX test. Pokud je diagnostikována normální funkce jater, je krok 2 naplánován na následující den.

Operační postup - Krok 2 Při této operaci budou odstraněna zbývající pravá játra. V tomto případě není obvykle nutná další transsekce parenchymu, protože obě játra byla v kroku 1 zcela oddělena.

Sledování Sledování koordinuje transplantační jednotka center. Zahrnuje CT sken hrudníku a břicha šest, devět, 18 a 30 měsíců po dokončení dvoufázového postupu (krok 2). Dále bude po třech měsících a 1, 2 a třech letech po kroku 2 provedeno PET-CT vyšetření. V těchto časových bodech bude také proveden LIMAX-test k posouzení jaterní funkce štěpu. Dále se zaznamenává individuální imunosupresivní režim. V případě adjuvantní chemoterapie budou registrovány látky, trvání a tolerance léku (léků).

Statistické metody Primární cílový bod (celkové přežití) a sekundární cílový bod „přežití bez onemocnění“ jsou zkoumány v modelu pomocí Grayova testu, protože jde o konkurenční jevy. Pro obě události jsou vypočtené poměry rizik uvedeny s intervalem spolehlivosti 95 %.

Všechny ostatní sekundární koncové body, odrážející nemocnost dárce nebo příjemce, jsou mezi skupinami porovnány pomocí Fisherova exaktního testu. Bude uvedena absolutní a relativní frekvence těchto nežádoucích účinků na skupinu.

Hladina významnosti pro všechny testy je definována jako α=0,05. Analýza se provádí podle principu "úmysl k léčbě". Analýza podskupin se neplánuje.

Centralizované monitorování a Výbor pro monitorování dat a bezpečnosti Monitorování dat bude provádět Centrum klinických studií v Jeně a Tübingenu.

Zúčastněné instituce Německá lékařská asociace schválila protokol studie pro centra transplantace jater v Jeně a Tübingenu. V průběhu této studie není poskytován, aby se umožnila účast ve studii jiným transplantačním centrům.