Trapianto di fegato da donatore vivente con epatectomia in due fasi per pazienti con metastasi epatiche colorettali isolate e non resecabili (LIVERT(W)OHEAL)

Scopo

Lo scopo del presente studio è valutare un'epatectomia in due fasi con trapianto di fegato da donatore vivente laterale sinistro e legatura della vena porta destra per il trattamento di metastasi epatiche altrimenti irresecabili del carcinoma del colon-retto con intento curativo.

Ambiente di studio

Lo studio è uno studio a un braccio avviato da un investigatore, bi-istituzionale. Per motivi etici, si è deciso di non eseguire alcun gruppo di controllo poiché è prevedibile la superiorità della procedura di trapianto di fegato. Pertanto, si è deciso di confrontare la coorte del trapianto con un gruppo di controllo storico che ha ricevuto l'attuale gold standard della chemioterapia.

Endpoint Endpoint primario L'endpoint primario è la sopravvivenza complessiva del paziente 36 mesi dopo la 2a fase del trapianto di fegato in una procedura in due fasi.

Questo punto temporale è stato scelto poiché il paziente deve essere considerato "libero da tumore" da quest'ultima fase dell'operazione del tumore.

Endpoint secondari

Gli endpoint secondari sono:

• la sopravvivenza libera da recidiva dei pazienti 36 mesi dopo la seconda fase di epatectomia.
• la morbilità sia del donatore che del ricevente, definita come complicanze ≥ IIIb secondo la classificazione di Clavien-Dindo.

Selezione del paziente

Tutti i pazienti con metastasi epatiche colorettali irresecabili e nessun carico tumorale extraepatico (ad eccezione delle metastasi polmonari resecabili) sono potenziali candidati per l'inclusione nello studio, se:

• il carico tumorale è almeno una "malattia stabile", secondo i criteri RECIST almeno dopo otto settimane di chemioterapia sistemica
• un comitato di revisione esterno e indipendente, composto da un chirurgo, un oncologo e un radiologo, ha verificato e approvato i criteri per l'inclusione nello studio.

Criteri di esclusione

I pazienti non sono idonei alla partecipazione allo studio se:

• c'è un carico tumorale extraepatico, ad eccezione delle metastasi polmonari resecabili
• nessun donatore adatto disponibile
• comorbidità significative che precludono il trapianto
• c'è una progressione del tumore durante la chemioterapia.

Metodi di trattamento Se il potenziale ricevente soddisfa i criteri di inclusione ed esclusione e dispone di un potenziale donatore vivente idoneo, il paziente verrà ricoverato in un reparto speciale per i trapianti, dove inizia il processo di valutazione per il trapianto di fegato in questa struttura speciale secondo il protocollo di valutazione standard del centro specifico. La procedura include una scansione PET-TC per il carico tumorale in aggiunta alla valutazione standard per il trapianto di fegato.

Se si escludono controindicazioni al trapianto di fegato, il potenziale ricevente sarà discusso nella commissione trapianti e successivamente inserito come ricevente di organi nella lista d'attesa di Eurotransplant.

Inoltre, la storia del paziente e tutte le immagini disponibili saranno inviate a un comitato di revisione esterno, composto da un chirurgo epatobiliare esperto, un oncologo e un radiologo, che valuteranno il singolo caso dal loro campo di specializzazione. Solo se tutti e tre i revisori approvano l'inclusione nello studio del paziente, vengono eseguiti i seguenti passaggi.

Ora il potenziale donatore sarà valutato per il processo di donazione da vivente. Ciò include un'ecografia, una scansione RM per la visualizzazione delle vie biliari e una scansione TC. Questi ultimi verranno analizzati con analisi volumetriche esatte del parenchima epatico donato e rimanente. Inoltre, il processo di valutazione comprende un esame cardiologico e la visita di premedicazione oltre a un test LiMAX. Entrambi, donatore e ricevente, saranno intervistati da uno psicologo clinico.

Al termine della procedura di valutazione, il singolo caso del paziente sarà giudicato da un comitato indipendente per le donazioni viventi della rispettiva Camera dei medici statale.

Procedura operatoria - Fase 1 La procedura di trapianto inizia con un'ampia esplorazione della cavità addominale del ricevente per escludere una manifestazione tumorale extraepatica. Se non è presente un carico tumorale extraepatico, viene eseguita una emiepatectomia sinistra (la resezione epatica stessa viene eseguita utilizzando un dispositivo appropriato, ad es. Cavitron Ultrasound Aspirator), per cui il piano di resezione dipende dalla localizzazione delle metastasi e può variare tra i singoli pazienti. Per la successiva ricostruzione dell'afflusso arterioso dell'innesto laterale sinistro, si stabilisce un innesto di interposizione venosa (solitamente vena safena del ricevente) dall'arteria epatica comune.

Parallelamente, viene avviata la procedura del donatore, per cui viene eseguita un'epatectomia laterale sinistra (resezione dei segmenti II e III) (utilizzando anche dispositivi standard per la resezione del parenchima, ad es. Aspiratore ad ultrasuoni Cavitron).

L'innesto laterale sinistro viene trapiantato ortotopicamente. Per indurre una più rapida crescita e rigenerazione dell'innesto, la vena porta destra viene legata (secondo una procedura ALPPS) mentre si misura la pressione portale. La ricostruzione dell'albero biliare dell'innesto viene realizzata eseguendo un'anastomosi bilio-enterica. Ciò consente un più facile approvvigionamento del fegato destro nella fase 2.

L'immunosoppressione viene eseguita secondo il seguente protocollo:

• Intraoperatorio

  Metilprednisolone 500 mg e.v.

• Fase postoperatoria precoce

Tacrolimus Livello target 5 - 10 ng/ml

Micofenolato-Mofetile 1000 mg due volte al giorno

Basiliximab 20 mg e.v. il giorno del trapianto e il POD 4

Prednisolone 0,5 mg/kgPC/giorno da POD 1 - 10 e riduzione di 0,1 mg/kgPC/giorno ogni 10 giorni

* 3 mesi dopo la procedura di trapianto

Everolimus in combinazione con Tacrolimus Entrambi con un livello target di circa 5 ng/ml

Tra le due fasi operative, verranno eseguite continue analisi di laboratorio e indagini ecografiche. Presumibilmente dopo tre settimane, viene eseguita una TAC, una successiva analisi MEVIS e un test LiMAX. Se viene diagnosticata una funzionalità epatica normale, il passaggio 2 è programmato per il giorno successivo.

Procedura operativa - Fase 2 In questa operazione, il fegato destro rimanente verrà rimosso. Con la presente, di solito non è necessaria un'ulteriore sezione parenchimale poiché entrambi i fegati sono stati completamente separati nella Fase 1.

Follow-up Il follow-up è coordinato dall'unità trapianti dei centri. Include una scansione TC del torace e dell'addome sei, nove, 18 e 30 mesi dopo il completamento della procedura in due fasi (fase 2). Inoltre, verrà eseguita una scansione PET-TC dopo tre mesi e 1, 2 e tre anni dopo la fase 2. In questi momenti, verrà eseguito anche un test LIMAX per valutare la funzionalità epatica dell'innesto. Inoltre, viene registrato il regime immunosoppressivo individuale. In caso di chemioterapia adiuvante, verranno registrati gli agenti, la durata e la tolleranza del/i farmaco/i.

Metodi statistici L'endpoint primario (sopravvivenza globale) e l'endpoint secondario "sopravvivenza libera da malattia" sono esaminati in un modello utilizzando un test di Gray poiché sono eventi concorrenti. Per entrambi gli eventi, gli hazard ratio calcolati sono indicati con un intervallo di confidenza del 95 %.

Tutti gli altri endpoint secondari, che riflettono la morbilità del donatore o ricevente, vengono confrontati utilizzando il test esatto di Fisher tra i gruppi. Verrà riportata la frequenza assoluta e relativa di questi eventi avversi per gruppo.

Il livello di significatività per tutti i test è definito come α=0,05. L'analisi viene eseguita secondo un principio di "intenzione di trattare". Non sono previste analisi per sottogruppi.

Monitoraggio centralizzato e Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza Il monitoraggio dei dati sarà effettuato dal Centro di studi clinici di Jena e Tubinga.

Istituzioni partecipanti L'Associazione medica tedesca ha approvato il protocollo di studio per i centri di trapianto di fegato di Jena e Tubinga. Durante questo studio, non è previsto per consentire ad altri centri di trapianto la partecipazione allo studio.