Levertransplantatie bij levende donor met hepatectomie in twee fasen voor patiënten met geïsoleerde, irresectabele colorectale levermetastasen (LIVERT(W)OHEAL)

Doel

Het doel van de huidige studie is het evalueren van een tweetraps hepatectomie met een links-laterale levertransplantatie van een levende donor en ligatie van de rechter poortader voor de behandeling van anderszins irresectabele levermetastasen van colorectaal carcinoom in curatieve opzet.

Studie instelling

De studie is een door de onderzoeker geïnitieerde, bi-institutionele, eenarmige studie. Om ethische redenen werd besloten om geen controlegroep uit te voeren, aangezien de superioriteit van de levertransplantatieprocedure te verwachten is. Daarom werd besloten om het transplantatiecohort te vergelijken met een historische controlegroep die de daadwerkelijke gouden standaard van chemotherapie heeft gekregen.

Eindpunten Primair eindpunt Het primaire eindpunt is de algehele overleving van de patiënt 36 maanden na de 2e stap van de levertransplantatie in een procedure in twee fasen.

Dit tijdstip is gekozen omdat de patiënt vanaf deze laatste stap van de tumoroperatie als "tumorvrij" moet worden beschouwd.

Secundaire eindpunten

Secundaire eindpunten zijn:

• de recidiefvrije overleving van de patiënten 36 maanden na de tweede fase van hepatectomie.
• de morbiditeit van zowel donor als ontvanger, gedefinieerd als complicaties ≥ IIIb volgens de Clavien-Dindo-classificatie.

Patiënt selectie

Alle patiënten met irresectabele colorectale levermetastasen en geen extrahepatische tumorlast (behalve reseceerbare longmetastasen) zijn potentiële kandidaten voor opname in de studie, als:

• de tumorlast is minimaal een "stabiele ziekte", volgens de RECIST-criteria minimaal na acht weken systemische chemotherapie
• een externe, onafhankelijke beoordelingscommissie, bestaande uit een chirurg, een oncoloog en een radioloog, controleerde en keurde de criteria voor opname in het onderzoek goed.

Uitsluitingscriteria

Patiënten komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als:

• er is een extrahepatische tumorlast, behalve reseceerbare longmetastasen
• geen geschikte donor beschikbaar
• significante comorbiditeiten die transplantatie onmogelijk maken
• er is een tumorprogressie tijdens chemotherapie.

Behandelmethoden Als de potentiële ontvanger voldoet aan de in- en exclusiecriteria en een potentieel geschikte levende donor heeft, wordt de patiënt opgenomen op een speciale transplantatieafdeling, waar het evaluatieproces voor levertransplantatie in deze speciale setting begint volgens het standaard evaluatieprotocol. van het specifieke centrum. De procedure omvat een PET-CT-scan voor tumorbelasting naast de standaardevaluatie voor levertransplantatie.

Als contra-indicaties voor levertransplantatie zijn uitgesloten, wordt de potentiële ontvanger besproken in de transplantatiecommissie en vervolgens als orgaanontvanger op de wachtlijst van Eurotransplant geplaatst.

Bovendien zullen de geschiedenis van de patiënt en alle beschikbare beeldvorming worden verzonden naar een externe beoordelingscommissie, bestaande uit een ervaren lever- en galchirurg, een oncoloog en een radioloog, die het individuele geval vanuit hun vakgebied zullen beoordelen. Alleen als alle drie de beoordelaars de opname van de patiënt in het onderzoek goedkeuren, worden de volgende stappen uitgevoerd.

Nu wordt de potentiële donor beoordeeld voor het levendonatieproces. Dit omvat een echografie, een MR-scan voor de visualisatie van de galwegen en een CT-scan. Deze laatste zullen worden geanalyseerd met exacte volumetrische analyses van het gedoneerde en resterende leverparenchym. Verder omvat het evaluatieproces een cardiologisch onderzoek en het premedicatiebezoek, evenals een LiMAX-test. Zowel donor als ontvanger worden geïnterviewd door een klinisch psycholoog.

Aan het einde van de evaluatieprocedure wordt de individuele patiëntenzaak beoordeeld door een onafhankelijke commissie voor levende donaties van de respectieve staatskamer van artsen.

Operatieve procedure - Stap 1 De transplantatieprocedure begint met een uitgebreid onderzoek van de buikholte van de ontvanger om een ​​extrahepatische tumormanifestatie uit te sluiten. Als er geen extrahepatische tumorbelasting is, wordt een linker hemihepatectomie uitgevoerd (de leverresectie zelf wordt uitgevoerd met behulp van een geschikt hulpmiddel, b.v. Cavitron Ultrasound Aspirator), waarbij het resectievlak afhankelijk is van de lokalisatie van de metastasen en per patiënt kan verschillen. Voor de daaropvolgende reconstructie van de arteriële instroom van het linker laterale transplantaat, wordt een veneus interpositietransplantaat (meestal de vena saphena van de ontvanger) tot stand gebracht vanuit de gemeenschappelijke leverslagader.

Parallel wordt de donorprocedure gestart, waarbij een links-laterale hepatectomie (resectie van de segmenten II en III) wordt uitgevoerd (eveneens met standaardhulpmiddelen voor parenchymale transsectie, b.v. Cavitron ultrasone aspirator).

Het linker laterale transplantaat wordt orthotopisch getransplanteerd. Om een ​​snellere groei en regeneratie van het transplantaat op gang te brengen, wordt de rechter poortader geligeerd (volgens een ALPPS-procedure) terwijl de poortdruk wordt gemeten. De reconstructie van de galboom van het transplantaat wordt gerealiseerd door een bilio-enterische anastomose uit te voeren. Hierdoor kan in stap 2 gemakkelijker de juiste lever worden verkregen.

De immunosuppressie wordt uitgevoerd volgens het volgende protocol:

• Intraoperatief

  500 mg Methylprednisolon i.v.

• Vroege postoperatieve fase

Tacrolimus Streefwaarde 5 - 10 ng/ml

Mycofenolaat-Mofetil 1000 mg tweemaal daags

Basiliximab 20 mg i.v. op de dag van de transplantatie en op POD 4

Prednisolon 0,5 mg/kgLG/dag van POD 1 - 10 en verlaging van 0,1 mg/kgLG/dag om de 10 dagen

* 3 maanden na de transplantatieprocedure

Everolimus in combinatie met Tacrolimus Beide met een streefwaarde van rond de 5 ng/ml

Tussen beide operatieve stappen zullen continue laboratoriumanalyses en echografisch onderzoek worden uitgevoerd. Vermoedelijk na drie weken volgt een CT-scan, een aansluitende MEVIS-analyse en een LiMAX-test. Als een normale leverfunctie wordt vastgesteld, wordt stap 2 de volgende dag ingepland.

Operatieprocedure - Stap 2 Bij deze operatie wordt de resterende rechterlever verwijderd. Hierbij is een extra parenchymale transsectie meestal niet nodig, aangezien beide levers in stap 1 volledig zijn gescheiden.

Follow-up De follow-up wordt gecoördineerd door de transplantatie-eenheid van de centra. Het omvat een CT-scan van de thorax en de buik zes, negen, 18 en 30 maanden na de afronding van de procedure in twee fasen (stap 2). Verder wordt na drie maanden en 1, 2 en drie jaar na stap 2 een PET-CT-scan gemaakt. Op deze momenten wordt ook een LIMAX-test uitgevoerd om de leverfunctie van het transplantaat te beoordelen. Verder wordt het individuele immunosuppressieve regime vastgelegd. In het geval van een adjuvante chemotherapie worden middelen, duur en tolerantie van het geneesmiddel/de geneesmiddelen geregistreerd.

Statistische methoden Het primaire eindpunt (algemene overleving) en het secundaire eindpunt "ziektevrije overleving" worden onderzocht in een model met behulp van een Gray's-test, aangezien het concurrerende gebeurtenissen zijn. Voor beide gebeurtenissen worden de berekende hazard ratio's aangegeven met een betrouwbaarheidsinterval van 95 %.

Alle andere secundaire eindpunten, die de morbiditeit van donor of ontvanger weerspiegelen, worden vergeleken met behulp van Fisher's exact test tussen de groepen. Per groep wordt de absolute en relatieve frequentie van deze bijwerkingen gerapporteerd.

Het significantieniveau voor alle testen is gedefinieerd als α=0,05. De analyse wordt uitgevoerd volgens een "intention-to-treat"-principe. Subgroepanalyses zijn niet gepland.

Gecentraliseerde monitoring en het Data and Safety Monitoring Committee De data monitoring zal worden uitgevoerd door het Centrum voor Klinische Studies in Jena en Tübingen.

Deelnemende instellingen De Duitse Medische Vereniging keurde het studieprotocol goed voor de levertransplantatiecentra in Jena en Tübingen. Tijdens deze studie wordt het niet verstrekt om andere transplantatiecentra de studiedeelname mogelijk te maken.