Transplante hepático de doador vivo com hepatectomia em dois estágios para pacientes com metástases hepáticas colorretais isoladas e irressecáveis (LIVERT(W)OHEAL)

Propósito

O objetivo do presente estudo é avaliar uma hepatectomia em dois estágios com transplante de fígado de doador vivo esquerdo e ligadura da veia porta direita para tratamento de metástases hepáticas irressecáveis ​​de carcinoma colorretal com intenção curativa.

ambiente de estudo

O estudo é um estudo de braço único, bi-institucional, iniciado pelo investigador. Por razões éticas, optou-se por não realizar grupo controle, pois é de se esperar a superioridade do procedimento de transplante hepático. Portanto, foi decidido comparar a coorte de transplante com um grupo de controle histórico que recebeu o padrão-ouro real da quimioterapia.

Endpoints Endpoint primário O endpoint primário é a sobrevida global do paciente 36 meses após a 2ª etapa do transplante de fígado em um procedimento de dois estágios.

Este ponto de tempo foi escolhido uma vez que o paciente deve ser considerado como "livre de tumor" a partir desta última etapa da operação do tumor.

Pontos de extremidade secundários

Os endpoints secundários são:

• a sobrevida livre de recorrência dos pacientes 36 meses após a segunda etapa da hepatectomia.
• a morbidade tanto do doador quanto do receptor, definida como complicações ≥ IIIb de acordo com a classificação de Clavien-Dindo.

Seleção de pacientes

Todos os pacientes com metástases hepáticas colorretais irressecáveis ​​e sem carga tumoral extra-hepática (exceto metástases pulmonares ressecáveis) são candidatos potenciais para inclusão no estudo, se:

• a carga tumoral é pelo menos uma "doença estável", de acordo com os critérios RECIST, pelo menos após oito semanas de quimioterapia sistêmica
• um conselho de revisão externo e independente, composto por um cirurgião, um oncologista e um radiologista, verificou e aprovou os critérios de inclusão no estudo.

Critério de exclusão

Os pacientes são inelegíveis para a participação no estudo, se:

• há uma carga tumoral extra-hepática, exceto metástases pulmonares ressecáveis
• nenhum doador adequado disponível
• comorbidades significativas que impedem o transplante
• há uma progressão do tumor durante a quimioterapia.

Métodos de tratamento Se o potencial receptor preencher os critérios de inclusão e exclusão e tiver um potencial doador vivo adequado, o paciente será internado em uma enfermaria especial para transplante, onde o processo de avaliação para transplante de fígado neste ambiente especial começa de acordo com o protocolo de avaliação padrão do centro específico. O procedimento inclui uma PET-CT para carga tumoral adicional à avaliação padrão para transplante de fígado.

Se as contra-indicações para transplante de fígado forem excluídas, o potencial receptor será discutido no comitê de transplante e posteriormente listado como receptor de órgão na lista de espera do Eurotransplant.

Além disso, o histórico do paciente e todos os exames de imagem disponíveis serão encaminhados para uma comissão de revisão externa, composta por um experiente cirurgião hepatobiliar, um oncologista e um radiologista, que avaliarão o caso individual a partir de sua especialidade. Somente se todos os três revisores aprovarem a inclusão do paciente no estudo, as etapas a seguir serão executadas.

Agora o potencial doador será avaliado para o processo de doação em vida. Isso inclui um ultrassom, uma ressonância magnética para visualização do trato biliar e uma tomografia computadorizada. Estes últimos serão analisados ​​com análises volumétricas exatas do parênquima hepático doado e remanescente. Além disso, o processo de avaliação inclui um exame cardiológico e a visita pré-medicação, bem como um teste LiMAX. Ambos, doador e receptor, serão entrevistados por um psicólogo clínico.

Ao final do procedimento de avaliação, o caso individual do paciente será julgado por um comitê independente de doação em vida da respectiva Câmara Estadual de Médicos.

Procedimento operatório - Passo 1 O procedimento de transplante começa com uma extensa exploração da cavidade abdominal do receptor para excluir uma manifestação tumoral extra-hepática. Se não houver carga tumoral extra-hepática, é realizada uma hemi-hepatectomia esquerda (a própria ressecção do fígado é realizada com um dispositivo apropriado, por ex. Cavitron Ultrasound Aspirator), em que o plano de ressecção depende da localização das metástases e pode variar entre pacientes individuais. Para a reconstrução posterior do influxo arterial do enxerto lateral esquerdo, um enxerto de interposição venosa (geralmente veia safena do receptor) é estabelecido a partir da artéria hepática comum.

Paralelamente, é iniciado o procedimento do doador, onde é realizada uma hepatectomia lateral esquerda (ressecção dos segmentos II e III) (também usando dispositivos padrão para transecção parenquimatosa, por ex. Cavitron Ultrasound Aspirator).

O enxerto lateral esquerdo é transplantado ortotopicamente. Para induzir um crescimento e regeneração mais rápidos do enxerto, a veia porta direita é ligada (de acordo com um procedimento ALPPS) enquanto se mede a pressão portal. A reconstrução da árvore biliar do enxerto é realizada realizando uma anastomose bilioentérica. Isso permite uma aquisição mais fácil do fígado direito na etapa 2.

A imunossupressão é realizada de acordo com o seguinte protocolo:

• intraoperatório

  500 mg de Metilprednisolona i.v.

• Fase pós-operatória precoce

Nível Alvo de Tacrolimus 5 - 10 ng/ml

Micofenolato-Mofetil 1000 mg duas vezes ao dia

Basiliximab 20 mg i.v. no dia do transplante e no 4º PO

Prednisolona 0,5 mg/kgBW/d do POD 1 - 10 e redução de 0,1 mg/kgBW/d a cada 10 dias

* 3 meses após o procedimento de transplante

Everolimus em combinação com Tacrolimus Ambos com um nível-alvo de cerca de 5 ng/ml

Entre as duas etapas operatórias, serão realizadas análises laboratoriais contínuas, bem como investigações de ultrassom. Presumivelmente após três semanas, uma tomografia computadorizada, uma análise MEVIS subsequente e um teste LiMAX são realizados. Se for diagnosticada uma função hepática normal, o passo 2 é agendado para o dia seguinte.

Procedimento operatório - Passo 2 Nesta operação, o fígado direito remanescente será removido. Por este meio, a transecção parenquimatosa adicional geralmente não é necessária, uma vez que ambos os fígados foram completamente separados na Etapa 1.

Acompanhamento O acompanhamento é coordenado pela unidade de transplante dos centros. Inclui uma tomografia computadorizada de tórax e abdome seis, nove, 18 e 30 meses após a finalização do procedimento em duas etapas (etapa 2). Além disso, uma PET-CT será realizada após três meses e 1, 2 e três anos após a etapa 2. Nesses momentos, um teste LIMAX também será realizado para avaliar a função hepática do enxerto. Além disso, o regime imunossupressor individual é registrado. No caso de quimioterapia adjuvante, serão registrados agentes, duração e tolerância do(s) medicamento(s).

Métodos estatísticos O endpoint primário (sobrevivência global) e o endpoint secundário "sobrevivência livre de doença" são examinados em um modelo usando um teste de Gray, uma vez que são eventos concorrentes. Para ambos os eventos, as taxas de risco calculadas são indicadas com um intervalo de confiança de 95%.

Todos os outros endpoints secundários, refletindo a morbidade do doador ou receptor, são comparados usando o teste exato de Fisher entre os grupos. A frequência absoluta e relativa desses eventos adversos por grupo será relatada.

O nível de significância para todos os testes é definido como α=0,05. A análise é realizada de acordo com um princípio de "intenção de tratar". A análise de subgrupo não é planejada.

Monitoramento centralizado e Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança O monitoramento de dados será realizado pelo Centro de Estudos Clínicos em Jena e Tübingen.

Instituições participantes A Associação Médica Alemã aprovou o protocolo do estudo para os centros de transplante de fígado em Jena e Tübingen. Durante este estudo, não está prevista a participação de outros centros transplantadores no estudo.