Przeszczep wątroby od żywego dawcy z dwuetapową hepatektomią u pacjentów z izolowanymi, nieoperacyjnymi przerzutami do wątroby w jelicie grubym (LIVERT(W)OHEAL)

Zamiar

Celem niniejszego badania jest ocena dwuetapowej hepatektomii z przeszczepem lewej wątroby od żywego dawcy i podwiązaniem prawej żyły wrotnej w leczeniu nieresekcyjnych przerzutów raka jelita grubego do wątroby w celu wyleczenia.

Ustawienie do nauki

Badanie jest zainicjowanym przez badacza, dwuinstytucjonalnym, jednoramiennym badaniem. Ze względów etycznych zdecydowano się nie wykonywać grupy kontrolnej, gdyż należy oczekiwać wyższości zabiegu przeszczepienia wątroby. Dlatego zdecydowano się porównać kohortę po przeszczepie z historyczną grupą kontrolną, która otrzymała rzeczywisty złoty standard chemioterapii.

Punkty końcowe Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowym punktem końcowym jest całkowity czas przeżycia pacjenta 36 miesięcy po II etapie przeszczepienia wątroby w procedurze dwuetapowej.

Ten punkt czasowy wybrano, ponieważ pacjent musi być uważany za „wolnego od guza” od tego ostatniego etapu operacji guza.

Drugorzędowe punkty końcowe

Drugorzędowe punkty końcowe to:

• przeżycie wolne od nawrotu choroby po 36 miesiącach od drugiego etapu hepatektomii.
• chorobowość zarówno dawcy, jak i biorcy, zdefiniowana jako powikłania ≥ IIIb według klasyfikacji Claviena-Dindo.

Wybór pacjenta

Wszyscy pacjenci z nieresekcyjnymi przerzutami do wątroby w jelicie grubym i bez guza poza wątrobą (z wyjątkiem resekcyjnych przerzutów do płuc) są potencjalnymi kandydatami do włączenia do badania, jeśli:

• obciążenie nowotworem jest co najmniej „stabilną chorobą”, zgodnie z kryteriami RECIST przynajmniej po ośmiu tygodniach chemioterapii ogólnoustrojowej
• zewnętrzna, niezależna komisja rewizyjna, złożona z chirurga, onkologa i radiologa, sprawdziła i zatwierdziła kryteria włączenia do badania.

Kryteria wyłączenia

Pacjenci nie kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli:

• występuje pozawątrobowe obciążenie nowotworem, z wyjątkiem resekcyjnych przerzutów do płuc
• brak odpowiedniego dawcy
• istotne choroby współistniejące wykluczające przeszczep
• podczas chemioterapii następuje progresja nowotworu.

Metody leczenia Jeśli potencjalny biorca spełnia kryteria włączenia i wykluczenia oraz ma potencjalnego odpowiedniego żywego dawcę, pacjent zostanie przyjęty na specjalny oddział transplantacyjny, gdzie rozpocznie się proces oceny do przeszczepienia wątroby w tych szczególnych warunkach, zgodnie ze standardowym protokołem oceny konkretnego ośrodka. Procedura obejmuje badanie PET-CT w celu wykrycia obciążenia guzem jako uzupełnienie standardowej oceny przed przeszczepieniem wątroby.

W przypadku wykluczenia przeciwwskazań do przeszczepienia wątroby potencjalny biorca zostanie omówiony w radzie transplantacyjnej, a następnie wpisany jako biorca narządu na listę oczekujących Eurotransplant.

Ponadto historia pacjenta i wszystkie dostępne obrazowania zostaną przesłane do zewnętrznej komisji rewizyjnej, składającej się z doświadczonego chirurga wątroby i dróg żółciowych, onkologa i radiologa, którzy ocenią indywidualny przypadek ze swojej specjalistycznej dziedziny. Tylko wtedy, gdy wszyscy trzej recenzenci zatwierdzą włączenie pacjenta do badania, wykonywane są następujące kroki.

Teraz potencjalny dawca zostanie oceniony pod kątem procesu dawstwa od żywego dawcy. Obejmuje to USG, skan MR w celu wizualizacji dróg żółciowych i tomografię komputerową. Te ostatnie będą analizowane wraz z dokładnymi analizami objętościowymi oddanego i pozostałego miąższu wątroby. Ponadto proces oceny obejmuje badanie kardiologiczne i wizytę premedykacyjną oraz test LiMAX. Zarówno dawca, jak i biorca zostaną przesłuchani przez psychologa klinicznego.

Po zakończeniu procedury oceny indywidualny przypadek pacjenta zostanie rozpatrzony przez niezależną komisję dawców żywych przy odpowiedniej Państwowej Izbie Lekarskiej.

Procedura operacyjna - krok 1 Procedura transplantacyjna rozpoczyna się od rozległej eksploracji jamy brzusznej biorcy w celu wykluczenia pozawątrobowej manifestacji guza. W przypadku braku pozawątrobowej masy guza wykonuje się hemihepatektomię lewostronną (samą resekcję wątroby wykonuje się za pomocą odpowiedniego urządzenia, np. Cavitron Ultrasound Aspirator), przy czym płaszczyzna resekcji zależy od lokalizacji przerzutów i może różnić się u poszczególnych pacjentów. W celu późniejszej rekonstrukcji napływu tętniczego lewego przeszczepu bocznego, z tętnicy wątrobowej wspólnej zakłada się przeszczep żylny (zwykle żyła odpiszczelowa biorcy).

Równolegle uruchamiany jest zabieg dawczy, polegający na wykonaniu hepatektomii lewobocznej (resekcja segmentów II i III) (również przy użyciu standardowych urządzeń do transsekcji miąższowej, np. aspirator ultradźwiękowy Cavitron).

Przeszczep lewostronny przeszczepiany jest ortotopowo. W celu wywołania szybszego wzrostu i regeneracji przeszczepu prawą żyłę wrotną podwiązuje się (zgodnie z procedurą ALPPS) jednocześnie mierząc ciśnienie wrotne. Rekonstrukcję dróg żółciowych przeszczepu realizuje się wykonując zespolenie żółciowo-jelitowe. Pozwala to na łatwiejsze pobranie prawej wątroby w kroku 2.

Immunosupresję przeprowadza się według następującego protokołu:

• Śródoperacyjny

  500 mg metyloprednizolonu i.v.

• Wczesna faza pooperacyjna

Takrolimus Docelowy poziom 5 - 10 ng/ml

Mykofenolat-Mofetil 1000 mg dwa razy na dobę

Bazyliksymab 20 mg i.v. w dniu przeszczepu oraz w POD 4

Prednizolon 0,5 mg/kgBW/d od POD 1 - 10 i redukcja 0,1 mg/kgBW/d co 10 dni

* 3 miesiące po zabiegu transplantacji

Everolimus w skojarzeniu z takrolimusem Oba z docelowym poziomem około 5 ng/ml

Pomiędzy obydwoma etapami operacyjnymi wykonywane będą ciągłe analizy laboratoryjne oraz badania ultrasonograficzne. Przypuszczalnie po trzech tygodniach wykonuje się tomografię komputerową, późniejszą analizę MEVIS i test LiMAX. Jeśli zostanie zdiagnozowana prawidłowa czynność wątroby, etap 2 zaplanowano na następny dzień.

Procedura operacyjna - krok 2 Podczas tej operacji zostanie usunięta pozostała prawa wątroba. W związku z tym dodatkowe przecięcie miąższu zwykle nie jest konieczne, ponieważ obie wątroby zostały całkowicie rozdzielone w kroku 1.

Obserwacja Obserwacja jest koordynowana przez jednostkę transplantologiczną ośrodków. Obejmuje tomografię komputerową klatki piersiowej i brzucha po 6, 9, 18 i 30 miesiącach od zakończenia dwuetapowego zabiegu (krok 2). Ponadto badanie PET-CT zostanie wykonane po trzech miesiącach oraz po 1, 2 i 3 latach od etapu 2. W tym czasie zostanie również przeprowadzony test LIMAX w celu oceny czynności wątroby przeszczepu. Ponadto rejestruje się indywidualny reżim immunosupresyjny. W przypadku chemioterapii adjuwantowej rejestrowane będą czynniki, czas trwania i tolerancja leku (leków).

Metody statystyczne Pierwszorzędowy punkt końcowy (całkowite przeżycie) i drugorzędowy punkt końcowy „przeżycie wolne od choroby” są badane w modelu przy użyciu testu Graya, ponieważ są to zdarzenia konkurujące. Dla obu zdarzeń obliczone współczynniki ryzyka podano z przedziałem ufności 95%.

Wszystkie inne drugorzędowe punkty końcowe, odzwierciedlające zachorowalność dawcy lub biorcy, porównuje się między grupami za pomocą dokładnego testu Fishera. Podana zostanie bezwzględna i względna częstość występowania tych zdarzeń niepożądanych na grupę.

Poziom istotności dla wszystkich testów określono jako α=0,05. Analizę przeprowadza się zgodnie z zasadą „zamiaru leczenia”. Analiza podgrup nie jest planowana.

Scentralizowany monitoring oraz Komitet Monitorujący Dane i Bezpieczeństwo Monitoring danych będzie prowadzony przez Centrum Badań Klinicznych w Jenie i Tybindze.

Instytucje uczestniczące Niemieckie Stowarzyszenie Lekarzy zatwierdziło protokół badania dla ośrodków transplantacji wątroby w Jenie i Tybindze. Podczas tego badania nie przewiduje się umożliwienia innym ośrodkom transplantacyjnym udziału w badaniu.