Trasplante de hígado de donante vivo con hepatectomía en dos etapas para pacientes con metástasis hepáticas colorrectales aisladas e irresecables (LIVERT(W)OHEAL)

Objetivo

El propósito del presente estudio es evaluar una hepatectomía en dos etapas con un trasplante de hígado de donante vivo lateral izquierdo y ligadura de la vena porta derecha para el tratamiento de metástasis hepáticas de carcinoma colorrectal que de otro modo serían irresecables con intención curativa.

entorno de estudio

El estudio es un ensayo de un brazo, bi-institucional, iniciado por el investigador. Por razones éticas, se decidió no realizar ningún grupo de control ya que es de esperar la superioridad del procedimiento de trasplante hepático. Por lo tanto, se decidió comparar la cohorte de trasplante con un grupo de control histórico que recibió el estándar de oro real de la quimioterapia.

Puntos finales Punto final primario El punto final principal es la supervivencia general del paciente 36 meses después del segundo paso del trasplante de hígado en un procedimiento de dos etapas.

Se eligió este punto de tiempo debido a que el paciente debe ser considerado como "libre de tumor" desde este último paso de la operación del tumor.

Criterios de valoración secundarios

Los puntos finales secundarios son:

• la supervivencia libre de recurrencia de los pacientes 36 meses después de la segunda etapa de la hepatectomía.
• la morbilidad tanto del donante como del receptor, definida como complicaciones ≥ IIIb según la clasificación de Clavien-Dindo.

Selección de pacientes

Todos los pacientes con metástasis hepáticas colorrectales irresecables y sin carga tumoral extrahepática (excepto las metástasis pulmonares resecables) son candidatos potenciales para la inclusión en el estudio si:

• la carga tumoral es al menos una "enfermedad estable", según los criterios RECIST al menos después de ocho semanas de quimioterapia sistémica
• una junta de revisión externa e independiente, compuesta por un cirujano, un oncólogo y un radiólogo, verificó y aprobó los criterios para la inclusión en el estudio.

Criterio de exclusión

Los pacientes no son elegibles para participar en el estudio si:

• hay una carga tumoral extrahepática, excepto metástasis pulmonares resecables
• no hay donante adecuado disponible
• comorbilidades significativas que impiden el trasplante
• hay una progresión del tumor durante la quimioterapia.

Métodos de tratamiento Si el receptor potencial cumple con los criterios de admisión y exclusión y tiene un posible donante vivo adecuado, el paciente será ingresado en una sala especial de trasplantes, donde comienza el proceso de evaluación para el trasplante de hígado en este entorno especial de acuerdo con el protocolo de evaluación estándar. del centro específico. El procedimiento incluye una exploración PET-CT para la carga tumoral adicional a la evaluación estándar para el trasplante de hígado.

Si se excluyen las contraindicaciones para el trasplante de hígado, el receptor potencial se discutirá en la junta de trasplante y, posteriormente, se incluirá como receptor de órganos en la lista de espera de Eurotransplant.

Además, el historial del paciente y todas las imágenes disponibles se enviarán a una junta de revisión externa, compuesta por un cirujano hepatobiliar experimentado, un oncólogo y un radiólogo, que evaluarán el caso individual desde su campo especializado. Solo si los tres revisores aprueban la inclusión del paciente en el estudio, se realizan los siguientes pasos.

Ahora el donante potencial será evaluado para el proceso de donación en vida. Esto incluye una ecografía, una resonancia magnética para la visualización del tracto biliar y una tomografía computarizada. Estos últimos serán analizados con análisis volumétricos exactos del parénquima hepático donado y remanente. Además, el proceso de evaluación incluye un examen cardiológico y la visita de premedicación, así como una prueba LiMAX. Tanto donante como receptor serán entrevistados por un psicólogo clínico.

Al final del procedimiento de evaluación, el caso individual del paciente será juzgado por un comité independiente de donación en vida de la respectiva Cámara Estatal de Médicos.

Procedimiento quirúrgico - Paso 1 El procedimiento de trasplante comienza con una exploración extensa de la cavidad abdominal del receptor para excluir una manifestación tumoral extrahepática. Si no hay carga tumoral extrahepática, se realiza una hemihepatectomía izquierda (la resección del hígado en sí se realiza con un dispositivo apropiado, p. Aspirador de ultrasonido Cavitron), donde el plano de resección depende de la localización de las metástasis y puede variar entre pacientes individuales. Para la posterior reconstrucción del flujo arterial del injerto lateral izquierdo, se establece un injerto de interposición venosa (generalmente vena safena del receptor) a partir de la arteria hepática común.

Paralelamente, se inicia el procedimiento del donante, mediante el cual se realiza una hepatectomía lateral izquierda (resección de los segmentos II y III) (también utilizando dispositivos estándar para la transección del parénquima, p. Aspirador de ultrasonido Cavitron).

El injerto lateral izquierdo se trasplanta ortotópicamente. Para inducir un crecimiento y una regeneración más rápidos del injerto, se liga la vena porta derecha (según un procedimiento ALPPS) mientras se mide la presión portal. La reconstrucción del árbol biliar del injerto se realiza realizando una anastomosis bilioentérica. Esto permite obtener más fácilmente el hígado derecho en el paso 2.

La inmunosupresión se realiza según el siguiente protocolo:

• intraoperatorio

  500 mg de metilprednisolona i.v.

• Fase postoperatoria temprana

Tacrolimus Nivel objetivo 5 - 10 ng/ml

Micofenolato-mofetilo 1000 mg dos veces al día

Basiliximab 20 mg i.v. el día del trasplante y el POD 4

Prednisolona 0,5 mg/kgBW/d de POD 1 - 10 y reducción de 0,1 mg/kgBW/d cada 10 días

* 3 meses después del procedimiento de trasplante

Everolimus en combinación con Tacrolimus Ambos con un nivel objetivo de alrededor de 5 ng/ml

Entre ambos pasos operativos, se realizarán continuos análisis de laboratorio, así como investigaciones de ultrasonido. Presumiblemente después de tres semanas, se realiza una tomografía computarizada, un análisis MEVIS posterior y una prueba LiMAX. Si se diagnostica una función hepática normal, el paso 2 se programa para el día siguiente.

Procedimiento operativo - Paso 2 En esta operación, se extirpará el hígado derecho restante. Por lo tanto, la transección parenquimatosa adicional generalmente no es necesaria ya que ambos hígados se separaron completamente en el Paso 1.

Seguimiento El seguimiento lo coordina la unidad de trasplantes de los centros. Incluye una tomografía computarizada de tórax y abdomen a los seis, nueve, 18 y 30 meses después de la finalización del procedimiento en dos tiempos (paso 2). Además, se realizará una exploración PET-CT a los tres meses y 1, 2 y tres años después del paso 2. En estos momentos, también se realizará una prueba LIMAX para evaluar la función hepática del injerto. Además, se registra el régimen inmunosupresor individual. En caso de quimioterapia adyuvante, se registrarán los agentes, la duración y la tolerancia del fármaco o fármacos.

Métodos estadísticos El criterio de valoración principal (supervivencia general) y el criterio de valoración secundario "supervivencia libre de enfermedad" se examinan en un modelo utilizando una prueba de Gray, ya que son eventos competitivos. Para ambos eventos, los cocientes de riesgos instantáneos calculados se indican con un intervalo de confianza del 95 %.

Todos los demás criterios de valoración secundarios, que reflejan la morbilidad del donante o del receptor, se comparan mediante la prueba exacta de Fisher entre los grupos. Se informará la frecuencia absoluta y relativa de estos eventos adversos por grupo.

El nivel de significación para todas las pruebas se define como α=0,05. El análisis se realiza de acuerdo con un principio de "intención de tratar". Los análisis de subgrupos no están planificados.

Monitoreo centralizado y el Comité de Monitoreo de Datos y Seguridad El monitoreo de datos será realizado por el Centro de Estudios Clínicos en Jena y Tübingen.

Instituciones participantes La Asociación Médica Alemana aprobó el protocolo de estudio para los centros de trasplante de hígado en Jena y Tübingen. Durante este estudio, no se proporciona para permitir a otros centros de trasplante la participación en el estudio.