Försök för patienter med återfall eller refraktär AML som kombinerar Cytarabin och Mitoxantron med Venetoclax (RELAX) (RELAX)

Inklusionskriterier för både eskalerings- och expansionsfas:

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Ett undertecknat informerat samtycke måste erhållas före screening.
• AML enligt WHO-2016 kriterier, exklusive akut promyelocytisk leukemi
• Återfall från första eller andra CR efter 1-2 cykler av standardinduktionskemoterapi (som måste ha inkluderat cytarabin med en antracyklin eller antracendion), inklusive återfall efter allogen stamcellstransplantation (doseskalering och expansionsdel)
• Ålder 18-75 år

• Lämplig för intensiv kemoterapi, definierad av

  • ECOG 0-2, förväntad livslängd > 3 månader

  • Adekvat leverfunktion: ALAT/ASAT/Bilirubin ≤2,5 x ULN*

    • såvida det inte övervägs på grund av inblandning i leukemiska organ. Obs: Försökspersoner med Gilberts syndrom kan ha ett bilirubin > 2,5 × ULN per diskussion mellan utredaren och samordnande utredare.
  • Adekvat njurfunktion bedömd med serumkreatinin ≤ 1,5x ULN ELLER kreatininclearance (med Cockcroft Gault-formel) ≥ 50 ml/min
• Patienten är afebril och hemodynamiskt stabil i minst 72 timmar vid tidpunkten för påbörjad studiemedicinering.
• Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från oskyddat sex och spermiedonation från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

• Kvinnor måste uppfylla minst ett av följande kriterier för att vara berättigade till inkludering i försök:

  • Postmenopausal (12 månaders naturlig amenorré eller 6 månaders amenorré med serum FSH > 40 U/ml)
  • Postoperativ (dvs. 6 veckor) efter bilateral ovariektomi med eller utan hysterektomi
  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
  • Kontinuerlig och korrekt tillämpning av en preventivmetod med ett Pearl Index på <1 % (t.ex. implantat, depåer, orala preventivmedel, intrauterin enhet - spiral) från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Obs: För närvarande är det inte känt om effektiviteten av hormonella preventivmedel minskar av venetoclax. Av denna anledning bör kvinnor använda en barriärmetod utöver hormonella preventivmedel.

• Sexuell avhållsamhet
• Vasektomi av sexpartnern

Inklusionskriterier som gäller endast för expansionsfas (fas II):

• Primär refraktär efter 1-2 cykler av standardinduktionskemoterapi (100 till 200 mg/m2 cytarabin under 7-10 dagar plus antracyklin eller mitoxantron under 3 dagar) eller återfall från första eller andra CR efter 1-2 cykler av standardinduktionskemoterapi ( som måste ha inkluderat cytarabin med en antracyklin eller antracendion), inklusive återfall efter allogen stamcellstransplantation

Exklusions kriterier:

• Akut promyelocytisk leukemi (AML M3)
• CNS-engagemang eller endast patienter med extramedullär sjukdom
• Känd överkänslighet mot hjälpämnen i preparatet eller något medel som ges i samband med denna studie inklusive cytarabin eller mitoxantron
• Avsedd hematopoetisk stamcellstransplantation planerad som tidig konditionering från aplasi utan tidigare återhämtning av blodtal
• Kumulativ tidigare exponering för antracykliner på >410 mg/m2 doxorubicinekvivalenter
• Akut GVHD ≥ grad 2, omfattande kronisk GVHD eller som kräver systemisk immunsuppressiv terapi inom 2 veckor före start av studiebehandling
• HIV-infektion (på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner mellan antiretrovirala läkemedel och venetoclax, såväl som förväntad venetoclax-mekanismbaserad lymfopeni som potentiellt kan öka risken för opportunistiska infektioner).
• Oförmåga att svälja orala mediciner
• Eventuellt malabsorptionstillstånd
• Behandling med starka och måttliga CYP3A-hämmare (se bilaga 1) under screening
• Kardiovaskulär funktionsnedsättning för New York Heart Association (NYHA) klass ≥ 2.

Klass 2 definieras som hjärtsjukdom där patienterna är bekväma i vila men vanlig fysisk aktivitet leder till trötthet, hjärtklappning, dyspné eller kärlkramp.

• Kronisk luftvägssjukdom som kräver kontinuerlig syreanvändning.
• Antal vita blodkroppar > 25 × 109/L. Obs: Hydroxyurea tillåts uppfylla detta kriterium.
• AML-återfallsbehandling med något prövnings- eller kommersiellt läkemedel inom 14 dagar före inskrivning. Hydroxyurea tillåts fram till registrering för att kontrollera antalet perifera vita blodkroppar. Toxiska effekter av tidigare prövningsläkemedelsbehandling måste återhämta sig till Grad <2.
• Missbruk av droger, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa försökspersonens samarbete med kraven för prövningen eller utvärderingen av studieresultaten
• Gravida eller ammande kvinnor. Amning måste avbrytas innan behandlingen påbörjas och under behandlingen och bör avbrytas i minst 3 månader efter avslutad behandling.
• Historik av aktiv eller kronisk infektiös hepatit såvida inte serologi visar rensning av infektion (ockult eller tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion (definierad som negativ hepatit B-ytantigen och positiv total hepatit B-kärnantikropp) kan inkluderas om HBV-DNA inte kan detekteras, förutsatt att att de är villiga att genomgå DNA-test varje månad. Patienter som har skyddande titrar av hepatit B-ytantikropp efter vaccination eller tidigare men botad hepatit B är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus är kvalificerade förutsatt att PCR är negativ för HCV-RNA.)
• Historik med kliniskt signifikant levercirros (t.ex. Child-Pugh klass B och C).
• Levande virusvaccin ges inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas