Studie förstärkning av TAK-659-verkan vid återfall/refraktär AML genom tillägg av proteasomhämmaren Ixazomib

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
• Manliga eller kvinnliga patienter 18 år eller äldre vid tidpunkten för samtycke.
• Patienter måste ha diagnosen primär eller sekundär AML med återfall eller refraktär sjukdom (WHO-uppdatering 2016, [34]) annan än akut promyelocytisk leukemi, eller komplex karyotyp eller monosomi 7 (eller innehållande monosomi 7) för vilka inga standardterapier förväntas resultera i en varaktig remission enligt den behandlande läkarens kliniska bedömning, eller i en patient som vägrar standardterapier.
• Måste ha lämnat in för Next Generation Sequencing (NGS)-testning genom att: 1) (föredraget) ha lämnat in ett tumörprov för kommersiellt myeloid NGS från Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP eller ett institutionellt CLIA-certifierat laboratorium och/eller 2) få en benmärgsaspiration under screening för inlämnande till Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP eller ett institutionellt CLIA-certifierat laboratorium och beställs som standardvård. Om benmärgsaspiration har misslyckats kan ett perifert blodprov med cirkulerande blaster ersättas. Screeningsrapporter om tumörcytogenetik och/eller mutationsanalyser (t.ex. FLT-3 och NGS) utförda som en del av standardvården kommer att registreras i studiedatabasen eller erhållas vid tidpunkten för screening om det inte tidigare är tillgängligt.
• Patientens sjukdom måste karakteriseras för närvaro/frånvaro av Flt3ITD/TKD-mutation från en FDA-godkänd leverantör (ex. LabPMM).

• Dessutom måste patienter för fas 2-delen av studien uppfylla följande:

  • Patienter, om återfall/refraktära, får inte ha exponering för mer än 2 tidigare kemoterapiregimer. Återinduktion med samma kur eller stamcellstransplantation kommer inte att betraktas som en separat kur.
  • Patienter får inte ha exponering för några Flt3-hämmare i undersökningen (midostaurin eller gilteritinib är tillåtna)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader enligt bestämning av den behandlande läkaren.

• Kvinnliga patienter som:

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER
  • Om de är i fertil ålder, gå med på att utöva två effektiva preventivmetoder samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 180 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller
  • Gå med på att utöva sann abstinens när det är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)
  • Gå med på att inte donera ägg (ägg) under den här studiens gång eller 180 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som:

  • Gå med på att använda effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 180 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller
  • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)
  • Gå med på att inte donera spermier under studiens gång eller inom 180 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård
• I avsaknad av snabb progressiv sjukdom bör intervallet från tidigare systemisk anticancerbehandling till tidpunkten för administrering av TAK-659/Ixazomib vara minst 2 veckor för cytotoxiska medel (andra än hydroxiurea), eller minst 5 halveringstider för icke-cytotoxiska medel, och patienter måste ha återhämtat sig från akuta toxiciteter av dessa terapier. Patienter som tar hydroxiurea kan inkluderas i studien och kan fortsätta på hydroxiurea under de första 21 dagarna medan de deltar i denna studie. OBS: För patienter med ett antal vita blodkroppar >50 000/uL kan hydroxiurea användas för att kontrollera nivån av cirkulerande leukemiska blastceller innan studiestart, och, om det behövs, samtidigt under behandling med TAK-659 under de första 21 dagar av studien.
• Lämplig venös åtkomst för studien som krävs för blodprovstagning och transfusionsstöd.
• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i protokollet; alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering.

Exklusions kriterier:

• Kliniskt aktiv leukemi i centrala nervsystemet.
• Kvinnliga patienter som ammar och ammar (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien)
• Kvinnliga patienter som har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden eller ett positivt uringraviditetstest på dag 1 före första dosen av studieläkemedlet.
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar, inklusive drog- eller alkoholmissbruk, som enligt utredarens åsikt potentiellt kan äventyra patientens säkerhet eller störa studiens syften.
• Tidigare behandling med prövningsmedel ≤ 21 dagar eller ≤ 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studiebehandlingen. Minst 10 dagar bör gå från föregående undersökningsterapi till att protokollbehandlingen påbörjas.
• Ihållande kliniskt signifikant toxicitet från tidigare kemoterapi som är grad 2 eller högre enligt NCI CTCAE (v5).
• Mottagande av HSCT inom 60 dagar efter den första dosen av TAK-659/Ixazomib; kliniskt signifikant graft-versus-host-sjukdom (GVHD) som kräver pågående immunsuppressiv terapi efter HSCT vid tidpunkten för screening (användning av topikala steroider för pågående hud-GVHD är tillåten).
• Aktiv, systemisk infektion som kräver intravenös (IV) antibiotikabehandling, svampdödande eller antiviral behandling eller annan allvarlig infektion inom 10 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Större operation inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och har inte återhämtat sig helt från några komplikationer från operationen.
• Strålbehandling mindre än 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller har inte återhämtat sig från akuta toxiska effekter från strålbehandling.
• Känt humant immunbristvirus (HIV) positivt.
• Känd hepatit B ytantigenpositiv, eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion (testning krävs ej).

• Något av följande kardiovaskulära tillstånd:

  • Akut hjärtinfarkt inom 6 månader innan studieläkemedlet påbörjas.
  • Aktuell eller historia av New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt (se Study Procedures Manual [SPM]).
  • Bevis på aktuella, okontrollerade kardiovaskulära tillstånd inklusive hjärtarytmier, angina, pulmonell hypertoni eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i det aktiva ledningssystemet.
  • Fridericia korrigerade QT-intervall (QTcF) >450 millisekunder (ms) (män) eller >475 msek (kvinnor) på ett 12-avlednings-EKG under screeningperioden.
  • Avvikelser på 12-avlednings-EKG inklusive men inte begränsat till förändringar i rytm och intervall som enligt den behandlande läkarens uppfattning anses vara kliniskt signifikanta.
• Känd gastrointestinal (GI) sjukdom eller GI-procedur som kan störa oral absorption eller tolerans för att studera läkemedel, inklusive svårigheter att svälja tabletter, diarré > Grad I trots stödbehandling.

• Användning eller konsumtion av någon av följande mediciner, kosttillskott eller livsmedel/drycker som är hämmare eller inducerare av P-gp eller starka reversibla hämmare eller inducerare av CYP3A inom de angivna tidsramarna nedan. Observera att användning eller konsumtion av dessa ämnen inte är tillåten under studien.

  • Hämmare av P-gp och/eller starka reversibla hämmare av CYP3A inom 5 gånger halveringstiden för hämmaren (om en rimlig uppskattning av halveringstid är känd), eller inom 7 dagar (om en rimlig uppskattning av halveringstiden är okänd), före den första dosen av studieläkemedlet. I allmänhet är användningen av dessa medel inte tillåten under studien förutom i de fall då en AE måste hanteras. Se SPM för en icke uttömmande lista över starka CYP3A reversibla hämmare och/eller Pgp-hämmare baserad på FDA Draft DDI Guidance.
  • Starka CYP3A-mekanismbaserade hämmare eller starka CYP3A-inducerare och/eller P-gp-inducerare inom 7 dagar, eller inom 5 gånger halveringstiden för hämmaren eller induceraren (beroende på vilken som är längre), före den första dosen av studieläkemedlet. Men om en patient har en stark indikation för svampprofylax, så rekommenderas de måttliga CYP3A-hämmarna flukonazol eller isovukonazol (mögelaktivt) som profylax, och TAK-659-dosen bör minskas till 60 mg, tillsammans med ökad granskning av toxicitet. På liknande sätt, om patienten utvecklar en svampinfektion under en produktiv intervention med kombinationen TAK-659/Ixazomib, bör isovukonazol (mögelaktivt) användas, tillsammans med ökad granskning av toxicitet. I allmänhet rekommenderas inte användningen av dessa medel under studien förutom i de fall där en sådan biverkning måste hanteras, och det intermittenta schemat för kombinationen TAK-659/Ixazomib kommer inte att förhindra djupgående neutropeni. Se SPM för en icke uttömmande lista över starka CYP3A-mekanismbaserade hämmare eller starka CYP3A-inducerare och/eller P-gp-inducerare baserat på FDA Draft DDI Guidance.
  • Grapefruktinnehållande mat eller dryck inom 5 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Brist på lämplig venös tillgång för den studien erfordrade blodprovstagningen.
• Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före studieregistreringen eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ utesluts inte om de har genomgått fullständig resektion.
• Patienten har grad 3 perifer neuropati, eller grad 2 med smärta vid klinisk undersökning under screeningperioden.
• Känd allergi mot någon av studiemedicinerna, deras analoger eller hjälpämnen i de olika formuleringarna av något medel.