Minska risken för läkemedelsinducerad QT-intervallförlängning hos kvinnor

Torsades de pointes (TdP) är en katastrofal arytmi associerad med korrigerad QT (QTc) intervallförlängning, som kan induceras av > 150 vanligt föreskrivna läkemedel. TdP-risken är högre hos kvinnor och moduleras av förhållandet mellan serumprogesteron och östradiol; ju högre serumprogesteron- och progesteron:östradiolförhållandet är, desto lägre är risken och vice versa. TdP-risken ökar med åldern, sannolikt på grund av sjunkande postmenopausala progesteronkoncentrationer. Metoder för att minska TdP-risken hos postmenopausala kvinnor som behöver behandling med QTc-intervallförlängande läkemedel har inte utvecklats. Dessutom är de olika effekterna av progesteron på läkemedelsinducerad förlängning av tidig vs sen ventrikulär repolarisering hos människor okända. Utredarna har tidigare visat att oralt progesteron dämpar QTc-intervallförlängningen hos unga kvinnor under menstruationsfasen när serumkoncentrationen av östradiol är låg. Huruvida oralt progesteron förblir effektivt för att dämpa läkemedelsinducerad QTc-intervallförlängning under menstruationscykelns faser med högre östradiolkoncentrationer i serum är dock okänt. Effekten av oralt progesteron för att dämpa läkemedelsinducerad QTc-intervallförlängning hos postmenopausala kvinnor är också okänd. Specifikt mål 1: Bestämma effektiviteten av oralt progesteron som en förebyggande metod för att minska läkemedelsinducerad QTc-intervallförlängning hos postmenopausala kvinnor. Specifikt mål 2: Bestämma inverkan av oralt progesteron på läkemedelsinducerad förlängning av tidig kontra sen ventrikulär repolarisering hos postmenopausala kvinnor. Specifikt mål 3: Bestäm effektiviteten av oralt progesteron för att minska läkemedelsinducerad QTc-intervallförlängning hos premenopausala kvinnor under ägglossningsfasen av menstruationscykeln, när serumkoncentrationerna av östradiol är höga. Specifikt mål 4: Specifikt mål 4: Bestäm inverkan av oralt progesteron på läkemedelsinducerad förlängning av tidig kontra sen kammarrepolarisering hos premenopausala kvinnor under ägglossningsfasen av menstruationscykeln, när serumkoncentrationerna av östradiol är höga.

Samtidiga prospektiva, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade tvåvägs crossover-designstudier kommer att genomföras i a) Postmenopausala kvinnor > 50 år (n=20) och b) Premenopausala kvinnor 21-40 år (n) =20) som kommer att studeras under ägglossningsfasen av menstruationscykeln. QTc-intervallsvar på lågdos ibutilid kommer att bedömas. Försökspersoner kommer att få oralt progesteron 400 mg eller placebo en gång dagligen i 7 dagar i randomiserad ordning (med minst två veckors tvättfas). På morgonen efter den 7:e dosen kommer försökspersonerna att uppsöka Indiana Clinical Research Center för att få en dos av det QT-intervallförlängande läkemedlet ibutilid 0,003 mg/kg, varefter EKG och blod för bestämning av serumibutilidkoncentrationer kommer att tas i serie för 8 timmar. Primära utfallsmått: 1) Baslinje (pre-ibutilide) Fridericia (QTFrid) och Framingham (QTFram)-korrigerade QT-intervall, 2) Maximala QTFrid- och QTFram-intervall efter ibutilide, 3) Maximal % förändring i QTFrid- och QTFram-intervall efter ibutilide, 4 ) Område under QTFrid- och QTFram-intervalltidskurvorna från 0-1 och 0-8 timmar. Sekundära utfallsmått: 1) J-Tpeak-intervall, 2) Tpeak-Tend-intervall och 5) Incidens av biverkningar av progesteron och ibutilid. Dessa studier kommer att etablera oralt progesteron som en säker och effektiv metod för att dämpa läkemedelsinducerad QTc-intervallförlängning hos postmenopausala kvinnor.