Снижение риска лекарственного удлинения интервала QT у женщин

Torsades de pointes (TdP) — это катастрофическая аритмия, связанная с удлинением корригированного интервала QT (QTc), которое может быть вызвано > 150 часто назначаемыми препаратами. Риск TdP выше у женщин и модулируется соотношением сывороточного прогестерона и эстрадиола; чем выше прогестерон в сыворотке и соотношение прогестерон:эстрадиол, тем ниже риск, и наоборот. Риск TdP увеличивается с возрастом, вероятно, из-за снижения концентрации прогестерона в постменопаузе. Методы снижения риска TdP у женщин в постменопаузе, которым требуется терапия препаратами, удлиняющими интервал QTc, не разработаны. Кроме того, дифференциальные эффекты прогестерона на медикаментозное удлинение ранней и поздней реполяризации желудочков у людей неизвестны. Исследователи ранее показали, что пероральный прогестерон ослабляет удлинение интервала QTc у молодых женщин во время менструации, когда концентрация эстрадиола в сыворотке низка. Однако неизвестно, остается ли пероральный прогестерон эффективным для ослабления вызванного лекарствами удлинения интервала QTc во время фаз менструального цикла с более высокими концентрациями эстрадиола в сыворотке. Эффективность перорального прогестерона для ослабления вызванного лекарствами удлинения интервала QTc у женщин в постменопаузе также неизвестна. Конкретная цель 1. Определить эффективность перорального приема прогестерона в качестве профилактического метода уменьшения вызванного лекарствами удлинения интервала QTc у женщин в постменопаузе. Конкретная цель 2: определить влияние перорального прогестерона на вызванное лекарствами удлинение ранней по сравнению с поздней реполяризацией желудочков у женщин в постменопаузе. Конкретная цель 3: Определить эффективность перорального прогестерона для уменьшения вызванного лекарствами удлинения интервала QTc у женщин в пременопаузе во время фазы овуляции менструального цикла, когда концентрация эстрадиола в сыворотке высока. Конкретная цель 4: Конкретная цель 4: Определить влияние перорального прогестерона на медикаментозное удлинение ранней реполяризации желудочков по сравнению с поздней у женщин в пременопаузе во время фазы овуляции менструального цикла, когда концентрация эстрадиола в сыворотке высока.

Параллельные проспективные, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые двусторонние перекрестные исследования будут проводиться среди а) женщин в постменопаузе старше 50 лет (n=20) и б) женщин в пременопаузе в возрасте 21–40 лет (n=20). =20), которые будут изучаться во время фазы овуляции менструального цикла. Будет оцениваться ответ интервала QTc на низкие дозы ибутилида. Субъекты будут получать в рандомизированном порядке (с минимальной двухнедельной фазой вымывания) прогестерон перорально 400 мг или плацебо один раз в день в течение 7 дней. На следующее утро после приема 7-й дозы субъекты направляются в Центр клинических исследований Индианы для получения одной дозы препарата ибутилида, удлиняющего интервал QT, в дозе 0,003 мг/кг, после чего ЭКГ и кровь для определения концентрации ибутилида в сыворотке будут серийно получены для 8 часов. Критерии первичного исхода: 1) Исходные (до ибутилида) интервалы QT, скорректированные по Фридериции (QTFrid) и Framingham (QTFram), 2) Максимальные интервалы QTFrid и QTFram после ибутилида, 3) Максимальный % изменения интервалов QTFrid и QTFram после ибутилида, 4 ) Площадь под интервально-временными кривыми QTFrid и QTFram от 0 до 1 часа и от 0 до 8 часов. Вторичные показатели исхода: 1) интервал J-Tpeak, 2) интервал Tpeak-Tend и 5) частота побочных эффектов прогестерона и ибутилида. Эти исследования позволят установить, что пероральный прогестерон является безопасным и эффективным методом ослабления вызванного лекарствами удлинения интервала QTc у женщин в постменопаузе.