Riduzione del rischio di allungamento dell'intervallo QT indotto da farmaci nelle donne

La torsione di punta (TdP) è un'aritmia catastrofica associata al prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc), che può essere indotta da > 150 farmaci comunemente prescritti. Il rischio di TdP è più alto nelle donne ed è modulato dal rapporto tra progesterone sierico ed estradiolo; maggiore è il progesterone sierico e il rapporto progesterone:estradiolo, minore è il rischio e viceversa. Il rischio di TdP aumenta con l'età, probabilmente a causa del calo delle concentrazioni di progesterone postmenopausale. Non sono stati sviluppati metodi per ridurre il rischio di TdP nelle donne in postmenopausa che necessitano di terapia con farmaci che prolungano l'intervallo QTc. Inoltre, gli effetti differenziali del progesterone sull'allungamento indotto da farmaci della ripolarizzazione ventricolare precoce rispetto a quella tardiva nell'uomo non sono noti. I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che il progesterone orale attenua l'allungamento dell'intervallo QTc nelle giovani donne durante la fase mestruale quando le concentrazioni sieriche di estradiolo sono basse. Tuttavia, non è noto se il progesterone orale rimanga efficace per attenuare l'allungamento dell'intervallo QTc indotto dal farmaco durante le fasi del ciclo mestruale con concentrazioni sieriche di estradiolo più elevate. Anche l'efficacia del progesterone orale per attenuare l'allungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci nelle donne in postmenopausa è sconosciuta. Obiettivo specifico 1: determinare l'efficacia del progesterone orale come metodo preventivo per ridurre l'allungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci nelle donne in postmenopausa. Obiettivo specifico 2: determinare l'influenza del progesterone orale sull'allungamento indotto da farmaci della ripolarizzazione ventricolare precoce rispetto a quella tardiva nelle donne in postmenopausa. Obiettivo specifico 3: determinare l'efficacia del progesterone orale nel ridurre l'allungamento dell'intervallo QTc indotto dal farmaco nelle donne in premenopausa durante la fase di ovulazione del ciclo mestruale, quando le concentrazioni sieriche di estradiolo sono elevate. Obiettivo specifico 4: Obiettivo specifico 4: Determinare l'influenza del progesterone orale sull'allungamento indotto da farmaci della ripolarizzazione ventricolare precoce rispetto a quella tardiva nelle donne in premenopausa durante la fase di ovulazione del ciclo mestruale, quando le concentrazioni sieriche di estradiolo sono elevate.

Verranno condotti studi paralleli prospettici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a due vie, crossover-design in a) donne in postmenopausa > 50 anni di età (n=20) e b) donne in premenopausa di età compresa tra 21 e 40 anni (n =20) che saranno studiate durante la fase di ovulazione del ciclo mestruale. Verrà valutata la risposta dell'intervallo QTc all'ibutilide a basso dosaggio. I soggetti riceveranno, in ordine randomizzato (con una fase di washout minima di due settimane) progesterone orale 400 mg o placebo una volta al giorno per 7 giorni. La mattina dopo la 7a dose, i soggetti si presenteranno all'Indiana Clinical Research Center per ricevere una dose del farmaco per l'allungamento dell'intervallo QT ibutilide 0,003 mg/kg, dopodiché verranno ottenuti in serie ECG e sangue per la determinazione delle concentrazioni sieriche di ibutilide per 8 ore. Misure di esito primarie: 1) Intervalli QT corretti al basale (pre-ibutilide) Fridericia (QTFrid) e Framingham (QTFram), 2) Intervalli QTFrid e QTFram massimi dopo ibutilide, 3) Variazione % massima degli intervalli QTFrid e QTFram dopo ibutilide, 4 ) Area sotto le curve di intervallo di tempo QTFrid e QTFram da 0-1 e 0-8 ore. Misure di esito secondarie: 1) intervallo J-Tpeak, 2) intervallo Tpeak-Tend e 5) incidenza di effetti avversi di progesterone e ibutilide. Questi studi stabiliranno che il progesterone orale è un metodo sicuro ed efficace per attenuare l'allungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci nelle donne in postmenopausa.