Snížení rizika prodloužení QT intervalu způsobeného léky u žen

Torsades de pointes (TdP) je katastrofická arytmie spojená s korigovaným prodloužením QT (QTc) intervalu, kterou lze vyvolat > 150 běžně předepisovanými léky. Riziko TdP je vyšší u žen a je modulováno poměrem sérového progesteronu a estradiolu; čím vyšší je poměr sérového progesteronu a progesteronu:estradiolu, tím nižší je riziko a naopak. Riziko TdP se zvyšuje s věkem, pravděpodobně v důsledku klesajících postmenopauzálních koncentrací progesteronu. Metody ke snížení rizika TdP u postmenopauzálních žen vyžadujících léčbu léky prodlužujícími QTc interval nebyly vyvinuty. Kromě toho nejsou známy rozdílné účinky progesteronu na lékem indukované prodloužení časné a pozdní repolarizace komor u lidí. Výzkumníci již dříve prokázali, že perorální progesteron zmírňuje prodloužení QTc intervalu u mladých žen během menstruační fáze, kdy jsou sérové ​​koncentrace estradiolu nízké. Není však známo, zda perorální progesteron zůstává účinný pro zmírnění lékem indukovaného prodloužení QTc intervalu během fází menstruačního cyklu s vyššími koncentracemi estradiolu v séru. Účinnost perorálního progesteronu pro zmírnění lékem indukovaného prodloužení QTc intervalu u postmenopauzálních žen také není známa. Specifický cíl 1: Stanovit účinnost perorálního progesteronu jako preventivní metody ke snížení lékem indukovaného prodloužení QTc intervalu u postmenopauzálních žen. Specifický cíl 2: Stanovit vliv perorálního progesteronu na lékem indukované prodloužení časné versus pozdní repolarizace komor u postmenopauzálních žen. Specifický cíl 3: Stanovit účinnost perorálně podávaného progesteronu ke snížení lékem indukovaného prodloužení QTc intervalu u premenopauzálních žen během ovulační fáze menstruačního cyklu, kdy jsou koncentrace estradiolu v séru vysoké. Specifický cíl 4: Specifický cíl 4: Stanovit vliv perorálního progesteronu na lékem indukované prodloužení časné versus pozdní repolarizace komor u premenopauzálních žen během ovulační fáze menstruačního cyklu, kdy jsou sérové ​​koncentrace estradiolu vysoké.

Souběžné prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované dvoucestné zkřížené studie budou provedeny u a) žen po menopauze > 50 let věku (n=20) ab) u žen před menopauzou ve věku 21–40 let (n =20), kteří budou studováni během ovulační fáze menstruačního cyklu. Bude hodnocena odpověď QTc intervalu na nízkou dávku ibutilidu. Subjekty budou dostávat v náhodném pořadí (s minimálně dvoutýdenní vymývací fází) perorální progesteron 400 mg nebo placebo jednou denně po dobu 7 dnů. Ráno po 7. dávce se subjekty dostaví do Centra klinického výzkumu v Indianě, kde obdrží jednu dávku léku prodlužujícího QT interval ibutilid 0,003 mg/kg, poté budou sériově odebírány EKG a krev pro stanovení koncentrací ibutilidu v séru. 8 hodin. Primární výsledky měření: 1) Výchozí hodnota (před ibutilidem) Fridericia (QTFrid) a Framingham (QTFram) korigované QT intervaly, 2) Maximální QTFrid a QTFram intervaly po ibutilidu, 3) Maximální % změna v intervalech QTFrid a QTFram po ibutilidu, 4 ) Oblast pod křivkami intervalu a času QTFrid a QTFram od 0-1 a 0-8 hodin. Sekundární výsledky měření: 1) interval J-Tpeak, 2) interval Tpeak-Tend a 5) Výskyt nežádoucích účinků progesteronu a ibutilidu. Tyto studie prokážou perorální progesteron jako bezpečnou a účinnou metodu zmírnění lékem indukovaného prodloužení QTc intervalu u žen po menopauze.