Lääkkeiden aiheuttaman QT-ajan pidentymisen riskin vähentäminen naisilla

Torsades de pointes (TdP) on katastrofaalinen rytmihäiriö, joka liittyy korjattuun QT-ajan (QTc) pitenemiseen ja joka voidaan aiheuttaa > 150 yleisesti määrätyllä lääkkeellä. TdP-riski on suurempi naisilla, ja sitä säätelee seerumin progesteronin ja estradiolin suhde; Mitä korkeampi seerumin progesteroni ja progesteroni:estradioli -suhde, sitä pienempi riski ja päinvastoin. TdP-riski kasvaa iän myötä, mikä johtuu todennäköisesti postmenopausaalisten progesteronipitoisuuksien laskusta. Menetelmiä TdP-riskin vähentämiseksi postmenopausaalisilla naisilla, jotka tarvitsevat hoitoa QTc-väliä pidentävillä lääkkeillä, ei ole kehitetty. Lisäksi ei tunneta progesteronin erilaisia ​​vaikutuksia lääkkeiden aiheuttamaan aikaisen ja myöhäisen kammiorepolarisaation pidentymiseen ihmisillä. Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että oraalinen progesteroni heikentää QTc-ajan pidentymistä nuorilla naisilla kuukautisten aikana, kun seerumin estradiolipitoisuudet ovat alhaiset. Ei kuitenkaan tiedetä, pysyykö suun kautta otettava progesteroni tehokas lääkkeen aiheuttaman QTc-ajan pidentymisen vaimentamisessa kuukautiskierron vaiheiden aikana korkeammilla seerumin estradiolipitoisuuksilla. Oraalisen progesteronin tehoa lääkkeiden aiheuttaman QTc-ajan pidentymisen vaimentamisessa postmenopausaalisilla naisilla ei myöskään tunneta. Erityinen tavoite 1: Selvitä suun kautta otettavan progesteronin teho ehkäisevänä menetelmänä lääkkeiden aiheuttaman QTc-ajan pidentymisen vähentämiseksi postmenopausaalisilla naisilla. Erityinen tavoite 2: Määritä suun kautta otettavan progesteronin vaikutus lääkkeiden aiheuttamaan kammion varhaisen ja myöhäisen repolarisaation pidentymiseen postmenopausaalisilla naisilla. Erityinen tavoite 3: Selvitä suun kautta otettavan progesteronin teho vähentämään lääkkeiden aiheuttamaa QTc-ajan pidentymistä premenopausaalisilla naisilla kuukautiskierron ovulaatiovaiheessa, kun seerumin estradiolipitoisuudet ovat korkeat. Erityinen tavoite 4: Erityinen tavoite 4: Määritä oraalisen progesteronin vaikutus lääkkeen aiheuttamaan kammion varhaisen ja myöhäisen repolarisaation pidentymiseen premenopausaalisilla naisilla kuukautiskierron ovulaatiovaiheessa, kun seerumin estradiolipitoisuudet ovat korkeat.

Samanaikaisia ​​prospektiivisia, satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja kaksisuuntaisia ​​ristikkäisiä suunnittelututkimuksia suoritetaan a) yli 50-vuotiaille postmenopausaalisille naisille (n=20) ja b) 21–40-vuotiaille premenopausaalisille naisille (n =20), joita tutkitaan kuukautiskierron ovulaation aikana. QTc-ajan vaste pieniannoksiselle ibutilidille arvioidaan. Koehenkilöt saavat satunnaistetussa järjestyksessä (vähintään kahden viikon huuhtoutumisvaiheessa) suun kautta 400 mg progesteronia tai lumelääkettä kerran päivässä 7 päivän ajan. 7. annoksen jälkeisenä aamuna koehenkilöt saapuvat Indianan kliiniseen tutkimuskeskukseen saamaan yhden annoksen QT-aikaa pidentävää lääkettä ibutilidi 0,003 mg/kg, minkä jälkeen EKG:t ja verta otetaan sarjana seerumin ibutilidipitoisuuksien määrittämiseksi. 8 tuntia. Ensisijaiset tulosmittaukset: 1) Lähtötilanteen (ibutilidia edeltävä) Fridericia (QTFrid) ja Framingham (QTFram) -korjatut QT-välit, 2) Maksimi QTFrid- ja QTFram-välit ibutilidin jälkeen, 3) Suurin prosentuaalinen muutos QTFrid- ja QTFram-välissä ibutilidin jälkeen, 4 ) QTFrid- ja QTFram-väliaikakäyrien alla oleva alue 0-1 ja 0-8 tuntia. Toissijaiset tulosmittaukset: 1) J-Tpeak-väli, 2) Tpeak-Tend-väli ja 5) progesteronin ja ibutilidin haittavaikutusten ilmaantuvuus. Nämä tutkimukset osoittavat suun kautta otettavan progesteronin turvalliseksi ja tehokkaaksi menetelmäksi heikentää lääkkeiden aiheuttamaa QTc-ajan pidentymistä postmenopausaalisilla naisilla.