Reduzindo o risco de prolongamento do intervalo QT induzido por drogas em mulheres

Torsades de pointes (TdP) é uma arritmia catastrófica associada ao prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc), que pode ser induzida por > 150 medicamentos comumente prescritos. O risco de TdP é maior em mulheres e é modulado pela proporção de progesterona sérica e estradiol; quanto maior a progesterona sérica e a relação progesterona:estradiol, menor o risco e vice-versa. O risco de TdP aumenta com a idade, provavelmente devido ao declínio das concentrações de progesterona na pós-menopausa. Não foram desenvolvidos métodos para reduzir o risco de TdP em mulheres na pós-menopausa que requerem terapia com medicamentos que prolongam o intervalo QTc. Além disso, os efeitos diferenciais da progesterona no alongamento induzido por drogas da repolarização ventricular precoce versus tardia em humanos são desconhecidos. Os pesquisadores demonstraram anteriormente que a progesterona oral atenua o prolongamento do intervalo QTc em mulheres jovens durante a fase menstrual, quando as concentrações séricas de estradiol são baixas. No entanto, não se sabe se a progesterona oral permanece eficaz para atenuar o prolongamento do intervalo QTc induzido por drogas durante as fases do ciclo menstrual com concentrações séricas mais altas de estradiol. A eficácia da progesterona oral para atenuar o prolongamento do intervalo QTc induzido por drogas em mulheres na pós-menopausa também é desconhecida. Objetivo Específico1: Determinar a eficácia da progesterona oral como método preventivo para diminuir o prolongamento do intervalo QTc induzido por drogas em mulheres na pós-menopausa. Objetivo Específico 2: Determinar a influência da progesterona oral no alongamento induzido por drogas da repolarização ventricular precoce versus tardia em mulheres na pós-menopausa. Objetivo Específico 3: Determinar a eficácia da progesterona oral para diminuir o prolongamento do intervalo QTc induzido por drogas em mulheres na pré-menopausa durante a fase de ovulação do ciclo menstrual, quando as concentrações séricas de estradiol são altas. Objetivo Específico 4: Objetivo Específico 4: Determinar a influência da progesterona oral no alongamento induzido por drogas da repolarização ventricular precoce versus tardia em mulheres na pré-menopausa durante a fase de ovulação do ciclo menstrual, quando as concentrações séricas de estradiol são altas.

Estudos simultâneos prospectivos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo e cruzados de duas vias serão conduzidos em a) Mulheres na pós-menopausa > 50 anos de idade (n = 20) e b) Mulheres na pré-menopausa de 21 a 40 anos de idade (n =20) que serão estudados durante a fase de ovulação do ciclo menstrual. A resposta do intervalo QTc à ibutilida em baixa dose será avaliada. As participantes receberão, em ordem aleatória (com uma fase de washout mínima de duas semanas), 400 mg de progesterona oral ou placebo uma vez ao dia por 7 dias. Na manhã após a 7ª dose, os indivíduos se apresentarão ao Centro de Pesquisa Clínica de Indiana para receber uma dose do fármaco ibutilida 0,003 mg/kg para prolongamento do intervalo QT, após o que ECGs e sangue para determinação das concentrações séricas de ibutilida serão obtidos em série para 8 horas. Medidas de resultados primários: 1) Intervalos QT corrigidos de Fridericia (QTFrid) e Framingham (QTFram) na linha de base, 2) Intervalos QTFrid e QTFram máximos após ibutilida, 3) % de alteração máxima nos intervalos QTFrid e QTFram após ibutilida, 4 ) Área sob as curvas de intervalo de tempo QTFrid e QTFram de 0-1 e 0-8 horas. Medidas de resultados secundários: 1) Intervalo J-Tpico, 2) Intervalo Tpico-Tend e 5) Incidência de efeitos adversos de progesterona e ibutilida. Esses estudos estabelecerão a progesterona oral como um método seguro e eficaz de atenuar o prolongamento do intervalo QTc induzido por drogas em mulheres na pós-menopausa.