Zmniejszenie ryzyka wydłużenia odstępu QT wywołanego lekami u kobiet

Torsades de pointes (TdP) to katastrofalna arytmia związana z skorygowanym wydłużeniem odstępu QT (QTc), którą może wywołać > 150 powszechnie przepisywanych leków. Ryzyko TdP jest wyższe u kobiet i jest modulowane przez stosunek progesteronu do estradiolu w surowicy; im wyższy progesteron w surowicy i stosunek progesteronu do estradiolu, tym mniejsze ryzyko i odwrotnie. Ryzyko TdP wzrasta wraz z wiekiem, prawdopodobnie z powodu spadku stężenia progesteronu po menopauzie. Nie opracowano metod zmniejszania ryzyka TdP u kobiet po menopauzie wymagających leczenia lekami wydłużającymi odstęp QTc. Ponadto nieznany jest zróżnicowany wpływ progesteronu na wywołane lekami wydłużenie wczesnej i późnej repolaryzacji komór u ludzi. Badacze wykazali wcześniej, że doustny progesteron osłabia wydłużenie odstępu QTc u młodych kobiet w fazie miesiączki, kiedy stężenie estradiolu w surowicy jest niskie. Jednak nie wiadomo, czy doustny progesteron pozostaje skuteczny w łagodzeniu wydłużenia odstępu QTc wywołanego lekiem podczas faz cyklu miesiączkowego z wyższymi stężeniami estradiolu w surowicy. Nieznana jest również skuteczność doustnego progesteronu w łagodzeniu wywołanego lekami wydłużenia odstępu QTc u kobiet po menopauzie. Cel szczegółowy 1: Określenie skuteczności doustnego progesteronu jako metody zapobiegawczej zmniejszającej polekowe wydłużenie odstępu QTc u kobiet po menopauzie. Cel szczegółowy 2: Określenie wpływu doustnego progesteronu na polekowe wydłużenie wczesnej i późnej repolaryzacji komór u kobiet po menopauzie. Cel szczegółowy 3: Określenie skuteczności doustnego progesteronu w zmniejszaniu polekowego wydłużenia odstępu QTc u kobiet przed menopauzą w fazie owulacji cyklu miesiączkowego, kiedy stężenie estradiolu w surowicy jest wysokie. Cel szczegółowy 4: Cel szczegółowy 4: Określenie wpływu doustnego progesteronu na polekowe wydłużenie wczesnej i późnej repolaryzacji komór u kobiet przed menopauzą w fazie owulacji cyklu miesiączkowego, kiedy stężenie estradiolu w surowicy jest wysokie.

Jednoczesne prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, dwukierunkowe, skrzyżowane badania zostaną przeprowadzone u a) kobiet po menopauzie w wieku > 50 lat (n=20) oraz b) kobiet przed menopauzą w wieku 21-40 lat (n =20), które będą badane podczas fazy owulacji cyklu miesiączkowego. Oceniona zostanie odpowiedź odstępu QTc na małe dawki ibutylidu. Osobnicy będą otrzymywać, w losowej kolejności (z co najmniej dwutygodniową fazą wypłukiwania) doustny progesteron 400 mg lub placebo raz dziennie przez 7 dni. Rano po podaniu siódmej dawki pacjenci zgłoszą się do Centrum Badań Klinicznych w stanie Indiana w celu otrzymania jednej dawki leku wydłużającego odstęp QT ibutilidu 0,003 mg/kg, po czym seryjnie będą pobierane EKG i krew w celu oznaczenia stężenia ibutylidu w surowicy dla 8 godzin. Pierwszorzędowe miary wyników: 1) Wyjściowe (przed ibutilidem) odstępy QT skorygowane przez Fridericia (QTFrid) i Framingham (QTFram), 2) Maksymalne odstępy QTFrid i QTFram po ibutilidzie, 3) Maksymalna procentowa zmiana odstępów QTFrid i QTFram po ibutilidzie, 4 ) Powierzchnia pod krzywymi przedziału czasowego QTFrid i QTFram od 0-1 do 0-8 godzin. Drugorzędowe miary wyników: 1) przedział J-Tpeak, 2) przedział Tpeak-Tend oraz 5) częstość występowania działań niepożądanych progesteronu i ibutylidu. Badania te ustalą, że doustny progesteron jest bezpieczną i skuteczną metodą osłabiania wywołanego lekami wydłużenia odstępu QTc u kobiet po menopauzie.