Réduire le risque d'allongement de l'intervalle QT induit par les médicaments chez les femmes

Les torsades de pointes (TdP) sont une arythmie catastrophique associée à un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc), qui peut être induite par > 150 médicaments couramment prescrits. Le risque de TdP est plus élevé chez les femmes et est modulé par le rapport entre la progestérone sérique et l'estradiol ; plus la progestérone sérique et le rapport progestérone/estradiol sont élevés, plus le risque est faible et vice-versa. Le risque de TdP augmente avec l'âge, probablement en raison de la baisse des concentrations de progestérone postménopausique. Les méthodes pour réduire le risque de TdP chez les femmes ménopausées nécessitant un traitement avec des médicaments allongeant l'intervalle QTc n'ont pas été développées. De plus, les effets différentiels de la progestérone sur l'allongement induit par le médicament de la repolarisation ventriculaire précoce vs tardive chez l'homme sont inconnus. Les chercheurs ont précédemment montré que la progestérone orale atténue l'allongement de l'intervalle QTc chez les jeunes femmes pendant la phase menstruelle lorsque les concentrations sériques d'estradiol sont faibles. Cependant, on ne sait pas si la progestérone orale reste efficace pour atténuer l'allongement de l'intervalle QTc induit par le médicament pendant les phases du cycle menstruel avec des concentrations sériques d'estradiol plus élevées. L'efficacité de la progestérone orale pour atténuer l'allongement de l'intervalle QTc induit par les médicaments chez les femmes ménopausées est également inconnue. But spécifique 1 : Déterminer l'efficacité de la progestérone orale comme méthode préventive pour réduire l'allongement de l'intervalle QTc induit par les médicaments chez les femmes ménopausées. Objectif spécifique 2 : Déterminer l'influence de la progestérone orale sur l'allongement médicamenteux de la repolarisation ventriculaire précoce versus tardive chez les femmes ménopausées. Objectif spécifique 3 : Déterminer l'efficacité de la progestérone orale pour diminuer l'allongement de l'intervalle QTc induit par les médicaments chez les femmes préménopausées pendant la phase d'ovulation du cycle menstruel, lorsque les concentrations sériques d'estradiol sont élevées. Objectif spécifique 4 : Objectif spécifique 4 : Déterminer l'influence de la progestérone orale sur l'allongement induit par le médicament de la repolarisation ventriculaire précoce par rapport à la repolarisation ventriculaire tardive chez les femmes préménopausées pendant la phase d'ovulation du cycle menstruel, lorsque les concentrations sériques d'estradiol sont élevées.

Des études prospectives simultanées, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et croisées seront menées chez a) les femmes ménopausées > 50 ans (n ​​= 20) et b) les femmes préménopausées âgées de 21 à 40 ans (n =20) qui seront étudiés pendant la phase d'ovulation du cycle menstruel. La réponse de l'intervalle QTc à l'ibutilide à faible dose sera évaluée. Les sujets recevront, dans un ordre randomisé (avec une phase de sevrage minimum de deux semaines) de la progestérone orale 400 mg ou un placebo une fois par jour pendant 7 jours. Le matin après la 7e dose, les sujets se présenteront au centre de recherche clinique de l'Indiana pour recevoir une dose du médicament allongeant l'intervalle QT ibutilide 0,003 mg/kg, après quoi des ECG et du sang pour la détermination des concentrations sériques d'ibutilide seront obtenus en série pour 8 heures. Principaux critères de jugement : 1) Intervalles QT corrigés de Fridericia (QTFrid) et de Framingham (QTFram) à l'inclusion (avant l'ibutilide), 2) Intervalles QTFrid et QTFram maximaux après l'ibutilide, 3) % de variation maximale des intervalles QTFrid et QTFram après l'ibutilide, 4 ) Aire sous les courbes intervalle-temps QTFrid et QTFram de 0-1 et 0-8 heures. Mesures de résultats secondaires : 1) intervalle J-Tpeak, 2) intervalle Tpeak-Tend et 5) incidence des effets indésirables de la progestérone et de l'ibutilide. Ces études établiront la progestérone orale comme une méthode sûre et efficace pour atténuer l'allongement de l'intervalle QTc induit par les médicaments chez les femmes ménopausées.