Vermindering van het risico op door geneesmiddelen veroorzaakte verlenging van het QT-interval bij vrouwen

Torsades de pointes (TdP) is een catastrofale aritmie geassocieerd met gecorrigeerde QT (QTc) intervalverlenging, die kan worden veroorzaakt door > 150 algemeen voorgeschreven medicijnen. Het TdP-risico is hoger bij vrouwen en wordt gemoduleerd door de verhouding van serumprogesteron en estradiol; hoe hoger de serumprogesteron- en progesteron:oestradiol-ratio, hoe lager het risico, en vice versa. Het risico op TdP neemt toe met de leeftijd, waarschijnlijk als gevolg van dalende postmenopauzale progesteronconcentraties. Er zijn geen methoden ontwikkeld om het TdP-risico te verminderen bij postmenopauzale vrouwen die een behandeling met QTc-intervalverlengende geneesmiddelen nodig hebben. Bovendien zijn de differentiële effecten van progesteron op door geneesmiddelen geïnduceerde verlenging van vroege versus late ventriculaire repolarisatie bij mensen onbekend. De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat oraal progesteron de verlenging van het QTc-interval bij jonge vrouwen verzwakt tijdens de menstruatiefase wanneer de serumoestradiolconcentraties laag zijn. Het is echter onbekend of oraal progesteron effectief blijft voor het afzwakken van door geneesmiddelen geïnduceerde verlenging van het QTc-interval tijdens fasen van de menstruatiecyclus met hogere serumoestradiolconcentraties. De werkzaamheid van oraal progesteron voor het afzwakken van door geneesmiddelen geïnduceerde verlenging van het QTc-interval bij postmenopauzale vrouwen is ook niet bekend. Specifiek doel 1: Bepalen van de werkzaamheid van oraal progesteron als preventieve methode om door geneesmiddelen geïnduceerde verlenging van het QTc-interval bij postmenopauzale vrouwen te verminderen. Specifiek doel 2: Vaststellen van de invloed van oraal progesteron op door geneesmiddelen geïnduceerde verlenging van vroege versus late ventriculaire repolarisatie bij postmenopauzale vrouwen. Specifiek doel 3: Bepalen van de werkzaamheid van oraal progesteron om door geneesmiddelen geïnduceerde verlenging van het QTc-interval te verminderen bij premenopauzale vrouwen tijdens de ovulatiefase van de menstruatiecyclus, wanneer de serumoestradiolconcentraties hoog zijn. Specifiek doel 4: Specifiek doel 4: Bepaling van de invloed van oraal progesteron op door geneesmiddelen geïnduceerde verlenging van vroege versus late ventriculaire repolarisatie bij premenopauzale vrouwen tijdens de ovulatiefase van de menstruatiecyclus, wanneer de serumoestradiolconcentraties hoog zijn.

Gelijktijdige prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde tweerichtings-crossover-designstudies zullen worden uitgevoerd bij a) postmenopauzale vrouwen > 50 jaar (n=20) en b) premenopauzale vrouwen van 21-40 jaar (n =20) die zullen worden bestudeerd tijdens de ovulatiefase van de menstruatiecyclus. QTc-intervalrespons op een lage dosis ibutilide zal worden beoordeeld. Proefpersonen krijgen in willekeurige volgorde (met een wash-outfase van minimaal twee weken) oraal progesteron 400 mg of placebo eenmaal daags gedurende 7 dagen. Op de ochtend na de 7e dosis zullen proefpersonen zich melden bij het Indiana Clinical Research Center om één dosis van het QT-interval verlengende medicijn ibutilide 0,003 mg/kg te ontvangen, waarna ECG's en bloed voor bepaling van serumibutilideconcentraties serieel zullen worden verkregen voor 8 uur. Primaire uitkomstmaten: 1) Baseline (pre-ibutilide) Fridericia (QTFrid) en Framingham (QTFram)-gecorrigeerde QT-intervallen, 2) Maximale QTFrid- en QTFram-intervallen na ibutilide, 3) Maximale % verandering in QTFrid- en QTFram-intervallen na ibutilide, 4 ) Gebied onder de QTFrid- en QTFram-intervaltijdcurven van 0-1 en 0-8 uur. Secundaire uitkomstmaten: 1) J-Tpeak-interval, 2) Tpeak-Tend-interval en 5) Incidentie van bijwerkingen van progesteron en ibutilide. Deze onderzoeken zullen oraal progesteron vaststellen als een veilige en effectieve methode om door geneesmiddelen veroorzaakte verlenging van het QTc-interval bij postmenopauzale vrouwen te verminderen.