Reducción del riesgo de alargamiento del intervalo QT inducido por fármacos en mujeres

Torsades de pointes (TdP) es una arritmia catastrófica asociada con la prolongación del intervalo QT corregido (QTc), que puede ser inducida por > 150 medicamentos recetados comúnmente. El riesgo de TdP es mayor en las mujeres y está modulado por la proporción sérica de progesterona y estradiol; cuanto mayor sea la progesterona sérica y la relación progesterona:estradiol, menor será el riesgo, y viceversa. El riesgo de TdP aumenta con la edad, probablemente debido a la disminución de las concentraciones de progesterona posmenopáusicas. No se han desarrollado métodos para reducir el riesgo de TdP en mujeres posmenopáusicas que requieren terapia con medicamentos que prolongan el intervalo QTc. Además, se desconocen los efectos diferenciales de la progesterona sobre el alargamiento inducido por fármacos de la repolarización ventricular temprana frente a la tardía en humanos. Los investigadores han demostrado previamente que la progesterona oral atenúa el alargamiento del intervalo QTc en mujeres jóvenes durante la fase de menstruación cuando las concentraciones séricas de estradiol son bajas. Sin embargo, se desconoce si la progesterona oral sigue siendo eficaz para atenuar el alargamiento del intervalo QTc inducido por fármacos durante las fases del ciclo menstrual con concentraciones séricas de estradiol más altas. También se desconoce la eficacia de la progesterona oral para atenuar el alargamiento del intervalo QTc inducido por fármacos en mujeres posmenopáusicas. Objetivo Específico1: Determinar la eficacia de la progesterona oral como método preventivo para disminuir el alargamiento del intervalo QTc inducido por fármacos en mujeres posmenopáusicas. Objetivo específico 2: Determinar la influencia de la progesterona oral en el alargamiento inducido por fármacos de la repolarización ventricular temprana versus tardía en mujeres posmenopáusicas. Objetivo Específico 3: Determinar la eficacia de la progesterona oral para disminuir el alargamiento del intervalo QTc inducido por fármacos en mujeres premenopáusicas durante la fase de ovulación del ciclo menstrual, cuando las concentraciones séricas de estradiol son altas. Objetivo específico 4: Objetivo específico 4: Determinar la influencia de la progesterona oral en el alargamiento inducido por fármacos de la repolarización ventricular temprana versus tardía en mujeres premenopáusicas durante la fase de ovulación del ciclo menstrual, cuando las concentraciones séricas de estradiol son altas.

Se realizarán estudios concurrentes prospectivos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de diseño cruzado de dos vías en a) Mujeres posmenopáusicas > 50 años de edad (n=20) y b) Mujeres premenopáusicas de 21 a 40 años de edad (n =20) que serán estudiadas durante la fase de ovulación del ciclo menstrual. Se evaluará la respuesta del intervalo QTc a dosis bajas de ibutilida. Los sujetos recibirán, en orden aleatorio (con una fase de lavado mínima de dos semanas) 400 mg de progesterona oral o placebo una vez al día durante 7 días. En la mañana después de la séptima dosis, los sujetos se presentarán en el Centro de Investigación Clínica de Indiana para recibir una dosis del fármaco para alargar el intervalo QT ibutilida 0,003 mg/kg, después de lo cual se obtendrán ECG y sangre para determinar las concentraciones séricas de ibutilida en serie para 8 horas. Medidas de resultado primarias: 1) Línea de base (pre-ibutilide) Fridericia (QTFrid) y Framingham (QTFram) intervalos QT corregidos, 2) Intervalos QTFrid y QTFram máximos después de ibutilide, 3) % máximo de cambio en los intervalos QTFrid y QTFram después de ibutilide, 4 ) Área bajo las curvas de tiempo de intervalo QTFrid y QTFram de 0-1 y 0-8 horas. Medidas de resultado secundarias: 1) intervalo J-Tpeak, 2) intervalo Tpeak-Tend y 5) incidencia de efectos adversos de progesterona e ibutilida. Estos estudios establecerán la progesterona oral como un método seguro y eficaz para atenuar el alargamiento del intervalo QTc inducido por fármacos en mujeres posmenopáusicas.