Anti-CD137 och Anti-CTLA-4 monoklonala antikroppar hos patienter med avancerad cancer

Inklusionskriterier:

1. Godkänner frivilligt att delta genom att ge undertecknat, daterat och skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer. Deltagande i farmakogenomiska tester är frivilligt.
2. ≥ 18 år.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av en solid tumör som för närvarande är metastaserad eller lokalt avancerad för vilken ingen standardterapi finns tillgänglig eller standardterapi har misslyckats.
4. Mätbar sjukdom på bildbehandling baserad på RECIST 1.1.
5. Förväntad livslängd på ≥ 3 månader och ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.

6. Tillräcklig organ- och benmärgsreservfunktion, vilket indikeras av följande laboratorievärden:

   • Adekvat hematologisk funktion, definierad som absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 10^9/L, trombocytantal ≥ 100 × 10^9/L och hemoglobin ≥ 8 g/dL utan nyligen genomförd transfusion (definieras som en transfusion som har skett inom 2 veckor av hemoglobinmätningen)
   • Tillräcklig leverfunktion, definierad som total bilirubinnivå ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), aspartataminotransferas ≤ 2,5 × ULN, och alaninaminotransferas ≤ 2,5 × ULN, albumin ≥ 3 g/dL, och alkaliskt 5 fosfatas ULN. ≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser
   • Adekvat njurfunktion definierad som kreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER uppmätt eller beräknat kreatininclearance ≥ 40 ml/minut per institutionell standard. Bedömningsmetoder bör registreras
   • Adekvat koagulation, definierad som internationellt normaliserat förhållande eller protrombintid ≤ 1,5 × ULN och aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN (såvida inte patienten får antikoagulantiabehandling)
7. Patienter med tidigare malignitet i anamnesen är berättigade om behandlingen avslutades ≥ 2 år före den första dosen av studiebehandlingen och patienten inte har några tecken på sjukdom.
8. Patienterna måste tillhandahålla ett tillräckligt och adekvat formalinfixerat paraffininbäddat tumörvävnadsprov (biopsi) som tagits efter den sista dosen av tidigare anticancerterapi och före den första dosen av studiebehandlingen från ett ställe som inte tidigare bestrålats och samtycker till obligatorisk on- behandlingsbiopsi om det är kliniskt möjligt.

9. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening (inom 72 timmar efter första dosen av studieläkemedlet). Icke-fertil ålder definieras som 1 av följande:

   • ≥ 45 år och inte haft mens på > 1 år
   • Amenorré i > 2 år utan hysterektomi och ooforektomi och follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausal intervall vid förstudie (screening) utvärdering
   • Status är post-hysterektomi, -bilateral ooforektomi eller -tubal ligering
10. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara villiga att använda högeffektiva preventivmedel från och med screeningbesöket till och med 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.
11. Manliga patienter med en eller flera kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel under hela studien med början på screeningbesöket till och med 90 dagar efter att den sista dosen av studiebehandlingen mottagits. Män med gravida partner måste gå med på att använda kondom; ingen ytterligare preventivmetod krävs för den gravida partnern. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.

Specifika melanomkriterier:

Obs: dessa specifika kriterier nedan är utöver de allmänna kriterierna ovan och ersätter i vissa fall de allmänna kriterierna.

Inkludering:

1. Histologisk bekräftelse av kutant melanom.
2. Progression på eller inom 24 veckor efter avslutad behandling med en PD-1/PD-L1 bekräftad per Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).
3. Patienter med BRAF V600-positiva tumör(er) bör också ha fått tidigare behandling med en BRAF-hämmare (enbart eller i kombination med en MEK-hämmare) eller ha avböjt riktad behandling.

Obs: Patienter med BRAF V600-positiva tumörer utan kliniskt signifikanta tumörrelaterade symtom eller tecken på snabbt progressiv sjukdom behöver inte behandlas med en BRAF-hämmare (enbart eller i kombination med en MEK-hämmare) baserat på utredarens beslut.

Exklusions kriterier:

1. För närvarande deltar och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 3 veckor efter första dosen av aktuell studiebehandling.

2. Fick tidigare systemisk cytotoxisk kemoterapi, biologisk terapi, strålbehandling eller större operation utanför den acceptabla uttvättningsperioden före första dosen av studieläkemedlet. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS), med sponsorgodkännande.

   Följande tvättfönster är acceptabla från tidigare behandlingar (dvs patienter med kortare tidsperioder än följande bör uteslutas):

   • Cytotoxiskt medel ≥ 3 veckor är acceptabelt (dvs < 3 veckor bör uteslutas)
   • Monoklonala antikroppar ≥ 4 veckor är acceptabelt (dvs < 4 veckor bör uteslutas)
   • Proteasomhämmare eller kortikosteroider ≥ 2 veckor är acceptabelt (dvs < 2 veckor bör uteslutas)
   • Liten molekyl/tyrosinkinashämmare inom 14 dagar eller mindre än 5 cirkulerande halveringstider av prövningsläkemedlet
   • Att ha ett tidigare SARS-CoV-2-vaccin > 7 dagar före administrering. För vacciner som kräver mer än 1 dos, ska hela serien avslutas före cykel 1 dag 1, när det är möjligt, och när förseningen av påbörjandet av studiebehandlingen inte skulle utsätta studiepatienterna i riskzonen
3. Patienter som tidigare har fått anti-CD137-behandling kan registreras efter överenskommelse med sponsorn.
4. Ihållande toxicitet av NCI-CTCAE version 5.0 Grad > 1 svårighetsgrad som är relaterad till tidigare behandling. Obs: Sensorisk neuropati eller alopeci av grad ≤ 2 är acceptabla.
5. Förväntas kräva någon annan form av systemisk eller lokaliserad antineoplastisk behandling under studien (inklusive underhållsbehandling med annat medel, strålbehandling och/eller kirurgisk resektion).

6. Historien om:

   • Allvarliga (grad ≥ 3) överkänslighetsreaktioner mot helt humana monoklonala antikroppar
   • Immunrelaterad biverkning som kräver behandling med systemiska steroider i > 7 dagar (se uteslutningskriterium #7 för undantag) exklusive grad 1 eller 2 utslag
   • Interstitiell lungsjukdom eller lungsjukdom som kan störa bedömningen av pneumonit
   • Okontrollerad astma (dvs. ≥ 3 egenskaper hos delvis kontrollerad astma)
   • Pneumonit som har krävt orala eller IV-kortikosteroider
7. Får systemisk kortikosteroidbehandling enligt uteslutningskriterium #2, eller någon annan form av systemisk immunsuppressiv medicin. Obs: Kortikosteroidanvändning som premedicinering för intravenös kontrastallergi/reaktion är tillåten. Patienter som får daglig kortikosteroidersättningsterapi är också ett undantag från denna regel. Daglig prednison i doser på ≤ 10 mg eller motsvarande hydrokortisondos är exempel på tillåten ersättningsbehandling. Användning av inhalerade eller topikala kortikosteroider är tillåten.
8. CNS-tumör, metastas(er) och/eller karcinomatös meningit identifierad antingen på baslinjen av hjärnavbildningen som erhölls under screeningsperioden eller identifierades före samtycke. Obs: Patienter med anamnes på hjärnmetastaser som har behandlats kan delta förutsatt att de visar tecken på stabila supra-tentoriella lesioner vid screening (definierad som 2 hjärnbilder, båda erhållna efter behandling av hjärnmetastaserna och erhållna med ≥ 4 veckors mellanrum ). Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaserna eller deras behandling ha återgått till baslinjen eller försvunnit. Eventuella steroider som administreras som en del av denna terapi måste avslutas ≥ 3 dagar före första dosen av studiemedicin.
9. Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling inom 2 år efter starten av studiebehandlingen (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Obs: Patienter med autoimmuna tillstånd som kräver hormonbehandling eller lokal behandling är berättigade.
10. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation förutom hornhinnetransplantation.
11. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling.
12. Aktiv infektion med HIV och CD4+ T-cellantal
13. Aktiv infektion med hepatit B (ytantigen); eller infektion med hepatit C, definierad av en detekterbar virusmängd. Testning krävs för kvalificering endast om patienten har en känd eller misstänkt historia av infektion.
14. Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter inskrivning, instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass ≥ II) eller allvarlig okontrollerad hjärtarytmi som kräver medicinering.
15. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi, aktiva infektioner eller laboratorieavvikelser som kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i patientens bästa intresse. delta, enligt den behandlande utredaren.
16. Känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa samarbetet med studiens krav.
17. Rättsligt oförmögen eller har begränsad rättskapacitet.
18. Gravid eller ammar.