Anticorpo monoclonale anti-CD137 e anti-CTLA-4 in pazienti con cancro avanzato

Criterio di inclusione:

1. Accettare volontariamente di partecipare fornendo un consenso informato firmato, datato e scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. La partecipazione ai test di farmacogenomica è facoltativa.
2. ≥ 18 anni di età.
3. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di un tumore solido attualmente metastatico o localmente avanzato per il quale non è disponibile una terapia standard o la terapia standard ha fallito.
4. Malattia misurabile all'imaging basata su RECIST 1.1.
5. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi e performance status ECOG di 0 o 1.

6. Adeguata funzione di riserva di organi e midollo osseo, come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

   • Adeguata funzionalità ematologica, definita come conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L, conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L ed emoglobina ≥ 8 g/dL senza trasfusione recente (definita come una trasfusione avvenuta entro 2 settimane della misurazione dell'emoglobina)
   • Funzionalità epatica adeguata, definita come livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), aspartato aminotransferasi ≤ 2,5 × ULN e alanina aminotransferasi ≤ 2,5 × ULN, albumina ≥ 3 g/dL e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche
   • Funzionalità renale adeguata definita come creatinina ≤ 1,5 × ULN OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata ≥ 40 ml/minuto secondo lo standard istituzionale. I metodi di valutazione dovrebbero essere registrati
   • Coagulazione adeguata, definita come rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina ≤ 1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN (a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante)
7. I pazienti con una storia di precedente tumore maligno sono eleggibili se il trattamento è stato completato ≥ 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio e il paziente non ha evidenza di malattia.
8. I pazienti devono fornire un sufficiente e adeguato campione di tessuto tumorale (biopsia) fissato in formalina e incluso in paraffina raccolto dopo l'ultima dose della precedente terapia antitumorale e prima della prima dose del trattamento in studio da un sito non precedentemente irradiato e accettare l'on- biopsia di trattamento se clinicamente fattibile.

9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo allo screening (entro 72 ore dalla prima dose del farmaco in studio). Il potenziale non fertile è definito come 1 dei seguenti:

   • ≥ 45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per > 1 anno
   • Amenorroica da > 2 anni senza isterectomia e ovariectomia e valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione pre-studio (screening)
   • Lo stato è post-isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare misure contraccettive altamente efficaci a partire dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è il metodo contraccettivo stabilito e preferito per il paziente.
11. I pazienti di sesso maschile con una/e partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante tutto lo studio a partire dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo la ricezione dell'ultima dose del trattamento in studio. I maschi con partner incinte devono accettare di usare il preservativo; non è richiesto alcun metodo contraccettivo aggiuntivo per la partner incinta. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è il metodo contraccettivo stabilito e preferito per il paziente.

Criteri specifici per il melanoma:

Nota: questi criteri specifici di seguito sono in aggiunta ai criteri generali di cui sopra e in alcuni casi sostituiscono i criteri generali.

Inclusione:

1. Conferma istologica di melanoma cutaneo.
2. Progressione durante o entro 24 settimane dall'interruzione del trattamento con un PD-1/PD-L1 confermato dalla Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).
3. I pazienti con tumore(i) BRAF V600 positivo devono anche aver ricevuto un trattamento precedente con un inibitore di BRAF (da solo o in combinazione con un inibitore di MEK) o aver rifiutato la terapia mirata.

Nota: i pazienti con tumori BRAF V600-positivi senza sintomi correlati al tumore clinicamente significativi né evidenza di malattia rapidamente progressiva non devono essere trattati con un inibitore BRAF (da solo o in combinazione con un inibitore MEK) in base alla decisione dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. Partecipa attualmente e riceve la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 3 settimane dalla prima dose dell'attuale trattamento dello studio.

2. - Ricevuto precedente chemioterapia citotossica sistemica, terapia biologica, radioterapia o intervento chirurgico maggiore al di fuori del periodo di washout accettabile prima della prima dose del farmaco in studio. È consentito un washout di 1 settimana per le radiazioni palliative a malattie del sistema nervoso non centrale (SNC), con l'approvazione dello Sponsor.

   Le seguenti finestre di washout sono accettabili da trattamenti precedenti (ad esempio, i pazienti con periodi di tempo inferiori ai seguenti devono essere esclusi):

   • L'agente citotossico ≥ 3 settimane è accettabile (vale a dire, < 3 settimane devono essere escluse)
   • Gli anticorpi monoclonali ≥ 4 settimane sono accettabili (vale a dire, < 4 settimane devono essere esclusi)
   • Inibitori del proteasoma o corticosteroidi ≥ 2 settimane sono accettabili (vale a dire, < 2 settimane devono essere escluse)
   • Inibitore di piccole molecole/tirosina chinasi entro 14 giorni o meno di 5 emivite circolanti del farmaco sperimentale
   • Avere un precedente vaccino SARS-CoV-2 > 7 giorni prima della somministrazione. Per i vaccini che richiedono più di 1 dose, la serie completa deve essere completata prima del Giorno 1 del Ciclo 1, quando possibile, e quando il ritardo nell'inizio del trattamento in studio non metterebbe a rischio i pazienti dello studio
3. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia anti-CD137 possono essere arruolati previo accordo con lo Sponsor.
4. Tossicità persistente di gravità NCI-CTCAE versione 5.0 Grado > 1 correlata alla terapia precedente. Nota: la neuropatia sensoriale o l'alopecia di grado ≤ 2 sono accettabili.
5. Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata durante lo studio (inclusa terapia di mantenimento con un altro agente, radioterapia e/o resezione chirurgica).

6. Storia di:

   • Reazioni di ipersensibilità gravi (grado ≥ 3) agli anticorpi monoclonali completamente umani
   • Evento avverso immuno-correlato che richiede trattamento con steroidi sistemici per > 7 giorni (fare riferimento al criterio di esclusione n. 7 per le eccezioni) escluso rash di grado 1 o 2
   • Malattia polmonare interstiziale o malattia polmonare che può interferire con la valutazione della polmonite
   • Asma non controllato (cioè, ≥ 3 caratteristiche di asma parzialmente controllato)
   • Polmonite che ha richiesto corticosteroidi orali o EV
7. Ricevere una terapia con corticosteroidi sistemici secondo il criterio di esclusione n. 2 o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo sistemico. Nota: è consentito l'uso di corticosteroidi come premedicazione per allergie/reazioni al mezzo di contrasto EV. Fanno eccezione a questa regola anche i pazienti che ricevono una terapia sostitutiva giornaliera con corticosteroidi. Il prednisone giornaliero a dosi di ≤ 10 mg o una dose equivalente di idrocortisone sono esempi di terapia sostitutiva consentita. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria o topica.
8. Tumore del sistema nervoso centrale, metastasi e/o meningite carcinomatosa identificati sull'imaging cerebrale di base ottenuto durante il periodo di screening o identificati prima del consenso. Nota: i pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali che sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino evidenza di lesioni sopratentoriali stabili allo screening (definite come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali e ottenute a distanza di ≥ 4 settimane) ). Inoltre, qualsiasi sintomo neurologico sviluppatosi a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento deve essere tornato al basale o risolto. Eventuali steroidi somministrati come parte di questa terapia devono essere completati ≥ 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
9. Attivo o storia di malattia autoimmune che richieda un trattamento sistemico entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Nota: sono ammissibili i pazienti con condizioni autoimmuni che richiedono terapia ormonale sostitutiva o trattamento topico.
10. Ha subito un trapianto allogenico di tessuto/organo solido ad eccezione del trapianto di cornea.
11. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico.
12. Infezione attiva da HIV e conta dei linfociti T CD4+
13. Infezione attiva da epatite B (antigene di superficie); o infezione da epatite C, definita da una carica virale rilevabile. Il test è richiesto per l'idoneità solo se il paziente ha una storia nota o sospetta di infezione.
14. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association ≥ II) o grave aritmia cardiaca incontrollata che richieda farmaci.
15. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, infezione attiva o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante.
16. Disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti dello studio.
17. Legalmente incapace o con capacità giuridica limitata.
18. Incinta o allattamento.