Anti-CD137 og Anti-CTLA-4 monoklonalt antistof hos patienter med avanceret kræft

Inklusionskriterier:

1. Indvilliger frivilligt i at deltage ved at give underskrevet, dateret og skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer. Deltagelse i farmakogenomiske test er valgfri.
2. ≥ 18 år.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en solid tumor, der i øjeblikket er metastatisk eller lokalt fremskreden, for hvilken der ikke er nogen standardterapi tilgængelig, eller standardterapi har fejlet.
4. Målbar sygdom på billeddiagnostik baseret på RECIST 1.1.
5. Forventet levetid på ≥ 3 måneder og ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.

6. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsreservefunktion, som angivet af følgende laboratorieværdier:

   • Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, defineret som absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 10^9/L, trombocyttal ≥ 100 × 10^9/L og hæmoglobin ≥ 8 g/dL uden nylig transfusion (defineret som en transfusion, der er sket inden for 2 uger af hæmoglobinmålingen)
   • Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), aspartataminotransferase ≤ 2,5 × ULN og alaninaminotransferase ≤ 2,5 × ULN, albumin ≥ 3 g/dL og alkalisk ≤ 5 ULN. ≤ 5 × ULN for patienter med levermetastaser
   • Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER målt eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/minut pr. institutionel standard. Vurderingsmetoder skal registreres
   • Tilstrækkelig koagulation, defineret som internationalt normaliseret forhold eller protrombintid ≤ 1,5 × ULN og aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN (medmindre patienten får antikoagulantbehandling)
7. Patienter med en anamnese med tidligere malignitet er kvalificerede, hvis behandlingen blev afsluttet ≥ 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og patienten ikke har tegn på sygdom.
8. Patienterne skal levere en tilstrækkelig og tilstrækkelig formalinfikseret paraffinindlejret tumorvævsprøve (biopsi) indsamlet efter den sidste dosis af tidligere anti-cancerterapi og før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen fra et sted, der ikke tidligere er bestrålet og accepterer obligatorisk on- behandlingsbiopsi, hvis det er klinisk muligt.

9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening (inden for 72 timer efter første dosis af undersøgelsesmedicin). Ikke-fertilitet er defineret som 1 af følgende:

   • ≥ 45 år og ikke haft menstruation i > 1 år
   • Amenorrheic i > 2 år uden hysterektomi og oophorektomi og follikelstimulerende hormonværdi i postmenopausalt område efter præstudie (screening) evaluering
   • Status er post-hysterektomi, -bilateral oophorektomi eller -tubal ligering
10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge højeffektive præventionsmidler, startende med screeningsbesøget, indtil 90 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Abstinens er acceptabel, hvis dette er den etablerede og foretrukne præventionsmetode for patienten.
11. Mandlige patienter med en eller flere kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger under hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget, indtil 90 dage efter, at den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen er modtaget. Mænd med gravide partnere skal acceptere at bruge kondom; der kræves ingen yderligere præventionsmetode til den gravide partner. Bemærk: Abstinens er acceptabel, hvis dette er den etablerede og foretrukne præventionsmetode for patienten.

Specifikke melanomkriterier:

Bemærk: Disse specifikke kriterier nedenfor er et supplement til de generelle kriterier ovenfor og erstatter i nogle tilfælde de generelle kriterier.

Inkludering:

1. Histologisk bekræftelse af kutant melanom.
2. Progression på eller inden for 24 uger efter ophør af behandling med en PD-1/PD-L1 bekræftet af Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).
3. Patienter med BRAF V600-positive tumor(er) bør også have modtaget forudgående behandling med en BRAF-hæmmer (alene eller i kombination med en MEK-hæmmer) eller have afvist målrettet behandling.

Bemærk: Patienter med BRAF V600-positive tumorer uden klinisk signifikante tumorrelaterede symptomer eller tegn på hurtigt fremadskridende sygdom er ikke påkrævet at blive behandlet med en BRAF-hæmmer (alene eller i kombination med en MEK-hæmmer) baseret på investigators beslutning.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt en undersøgelsesanordning inden for 3 uger efter første dosis af den aktuelle undersøgelsesbehandling.

2. Modtaget forud for systemisk cytotoksisk kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling eller større operation uden for den acceptable udvaskningsperiode forud for første dosis af undersøgelseslægemidlet. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling til ikke-centralnervesystem (CNS) sygdom, med sponsorgodkendelse.

   Følgende udvaskningsvinduer er acceptable fra tidligere behandlinger (dvs. patienter med tidsperioder mindre end følgende bør udelukkes):

   • Cytotoksisk middel ≥ 3 uger er acceptabelt (dvs. < 3 uger bør udelukkes)
   • Monoklonale antistoffer ≥ 4 uger er acceptable (dvs. < 4 uger bør udelukkes)
   • Proteasomhæmmere eller kortikosteroider ≥ 2 uger er acceptabelt (dvs. < 2 uger bør udelukkes)
   • Lille molekyle/tyrosinkinasehæmmer inden for 14 dage eller mindre end 5 cirkulerende halveringstider af forsøgslægemiddel
   • At have en tidligere SARS-CoV-2-vaccine > 7 dage før administration. For vacciner, der kræver mere end 1 dosis, skal den fulde serie afsluttes før cyklus 1 dag 1, når det er muligt, og når forsinkelsen i påbegyndelsen af ​​undersøgelsesbehandlingen ikke ville bringe undersøgelsespatienterne i fare
3. Patienter, der tidligere har modtaget anti-CD137-behandling, kan tilmeldes efter aftale med sponsoren.
4. Vedvarende toksicitet af NCI-CTCAE version 5.0 Grad > 1 sværhedsgrad, der er relateret til tidligere behandling. Bemærk: Sensorisk neuropati eller alopeci af grad ≤ 2 er acceptable.
5. Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk terapi under studiet (inklusive vedligeholdelsesbehandling med et andet middel, strålebehandling og/eller kirurgisk resektion).

6. Historien om:

   • Alvorlige (grad ≥ 3) overfølsomhedsreaktioner over for fuldt humane monoklonale antistoffer
   • Immunrelateret uønsket hændelse, der kræver behandling med systemiske steroider i > 7 dage (se Eksklusionskriterium #7 for undtagelser) eksklusive grad 1 eller 2 udslæt
   • Interstitiel lungesygdom eller lungesygdom, som kan forstyrre vurderingen af ​​pneumonitis
   • Ukontrolleret astma (dvs. ≥ 3 træk ved delvist kontrolleret astma)
   • Pneumonitis, der har krævet orale eller IV-kortikosteroider
7. Modtager systemisk kortikosteroidbehandling i henhold til eksklusionskriterium #2 eller enhver anden form for systemisk immunsuppressiv medicin. Bemærk: Brug af kortikosteroider som præmedicinering for IV kontrastallergier/reaktioner er tilladt. Patienter, der modtager daglig kortikosteroiderstatningsterapi, er også en undtagelse fra denne regel. Daglig prednison i doser på ≤ 10 mg eller tilsvarende hydrocortisondosis er eksempler på tilladt substitutionsbehandling. Brug af inhalerede eller topiske kortikosteroider er tilladt.
8. CNS-tumor, metastaser og/eller karcinomatøs meningitis identificeret enten på den baseline-hjernebilleddannelse, der blev opnået under screeningsperioden eller identificeret før samtykke. Bemærk: Patienter med anamnese med hjernemetastaser, der er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser tegn på stabile supra-tentoriale læsioner ved screening (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne og opnået med ≥ 4 ugers mellemrum ). Derudover skal alle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, være vendt tilbage til baseline eller forsvundet. Eventuelle steroider, der administreres som en del af denne behandling, skal afsluttes ≥ 3 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin.
9. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for 2 år efter starten af ​​studiebehandlingen (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Bemærk: Patienter med autoimmune tilstande, der kræver hormonsubstitutionsbehandling eller lokal behandling, er kvalificerede.
10. Har fået foretaget en allogen vævs-/fastorgantransplantation undtagen hornhindetransplantation.
11. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.
12. Aktiv infektion med HIV og CD4+ T-celletal
13. Aktiv infektion med hepatitis B (overfladeantigen); eller infektion med hepatitis C, defineret ved en påviselig viral belastning. Test er kun påkrævet for at være berettiget, hvis patienten har en kendt eller mistænkt historie med infektion.
14. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥ II) eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin.
15. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi, enhver aktiv infektion eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i patientens bedste interesse. deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
16. Kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.
17. Retlig uarbejdsdygtig eller har begrænset retsevne.
18. Gravid eller ammende.