Моноклональные антитела анти-CD137 и анти-CTLA-4 у пациента с запущенным раком

Критерии включения:

1. Добровольно согласиться на участие, предоставив подписанное, датированное и письменное информированное согласие до проведения каких-либо конкретных процедур исследования. Участие в фармакогеномных испытаниях не является обязательным.
2. ≥ 18 лет.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз солидной опухоли, которая в настоящее время является метастатической или местно-распространенной, для которой стандартная терапия недоступна или стандартная терапия оказалась неэффективной.
4. Поддающееся измерению заболевание при визуализации на основе RECIST 1.1.
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев и статус ECOG 0 или 1.

6. Адекватная функция органов и костного мозга, на что указывают следующие лабораторные показатели:

   • Адекватная гематологическая функция, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10^9/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л и гемоглобин ≥ 8 г/дл без недавней трансфузии (определяется как переливание, которое произошло в течение 2 недель). измерения гемоглобина)
   • Адекватная функция печени, определяемая как уровень общего билирубина ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), аспартатаминотрансферазы ≤ 2,5 × ВГН и аланинаминотрансферазы ≤ 2,5 × ВГН, альбумина ≥ 3 г/дл и щелочной фосфатазы ≤ 2,5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень
   • Адекватная функция почек определяется как креатинин ≤ 1,5 × ВГН ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин в соответствии со стандартом учреждения. Методы оценки должны быть записаны
   • Адекватная коагуляция, определяемая как международное нормализованное отношение или протромбиновое время ≤ 1,5 × ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН (если пациент не получает антикоагулянтную терапию)
7. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если лечение было завершено ≥ 2 лет до первой дозы исследуемого препарата и у пациента нет признаков заболевания.
8. Пациенты должны предоставить достаточный и адекватный образец опухолевой ткани (биопсия), фиксированный формалином и залитый парафином, взятый после последней дозы предшествующей противораковой терапии и до первой дозы исследуемого лечения с участка, ранее не облученного, и согласиться на обязательное лечебная биопсия, если это клинически возможно.

9. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге (в течение 72 часов после приема первой дозы исследуемого препарата). Недетородный потенциал определяется как 1 из следующего:

   • ≥ 45 лет и отсутствие менструаций > 1 года
   • Аменорея в течение > 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии и значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при предварительной (скрининговой) оценке
   • Состояние после гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб.
10. Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективные меры контрацепции, начиная со скринингового визита и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленный и предпочтительный метод контрацепции для пациента.
11. Пациенты мужского пола, имеющие партнершу (партнерши) детородного возраста, должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции на протяжении всего исследования, начиная со скринингового визита и в течение 90 дней после получения последней дозы исследуемого препарата. Мужчины с беременными партнерами должны дать согласие на использование презерватива; для беременной партнерши не требуется никаких дополнительных методов контрацепции. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленный и предпочтительный метод контрацепции для пациента.

Специфические критерии меланомы:

Примечание: приведенные ниже конкретные критерии являются дополнением к общим критериям, указанным выше, и в некоторых случаях заменяют собой общие критерии.

Включение:

1. Гистологическое подтверждение меланомы кожи.
2. Прогрессирование во время или в течение 24 недель после прекращения лечения PD-1/PD-L1, подтвержденное Обществом иммунотерапии рака (SITC).
3. Пациенты с BRAF V600-положительной опухолью (опухолями) также должны были пройти предварительное лечение ингибитором BRAF (отдельно или в комбинации с ингибитором MEK) или отказаться от таргетной терапии.

Примечание. Пациентам с BRAF V600-положительными опухолями без клинически значимых симптомов, связанных с опухолью, или признаков быстро прогрессирующего заболевания не требуется лечение ингибитором BRAF (отдельно или в комбинации с ингибитором MEK) на основании решения исследователя.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследовательское устройство в течение 3 недель после первой дозы текущего исследуемого лечения.

2. Получал предшествующую системную цитотоксическую химиотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию или серьезное хирургическое вмешательство за пределами приемлемого периода вымывания до первой дозы исследуемого препарата. При паллиативном облучении при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС), допускается 1-недельный перерыв с одобрения Спонсора.

   Допустимы следующие окна вымывания из предыдущего лечения (т. е. пациенты с периодами времени менее следующих должны быть исключены):

   • Цитотоксический агент ≥ 3 недель допустим (т. е. < 3 недель следует исключить)
   • Моноклональные антитела ≥ 4 недель приемлемы (т. е. < 4 недель следует исключить)
   • Ингибиторы протеасом или кортикостероиды ≥ 2 недель приемлемы (т. е. < 2 недель следует исключить)
   • Низкомолекулярный/ингибитор тирозинкиназы в течение 14 дней или менее 5 периодов полувыведения исследуемого препарата
   • Наличие предыдущей вакцины против SARS-CoV-2 > 7 дней до введения. Для вакцин, требующих более 1 дозы, полная серия должна быть завершена до 1-го дня цикла, когда это возможно, и когда отсрочка начала исследуемого лечения не будет подвергать исследуемых пациентов риску.
3. Пациенты, ранее получавшие анти-CD137-терапию, могут быть зачислены по согласованию со Спонсором.
4. Стойкая токсичность версии 5.0 NCI-CTCAE > 1 степени тяжести, связанная с предшествующей терапией. Примечание. Сенсорная невропатия или алопеция степени ≤ 2 допустимы.
5. Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма системной или локальной противоопухолевой терапии (включая поддерживающую терапию другим агентом, лучевую терапию и/или хирургическую резекцию).

6. История:

   • Тяжелые (степень ≥ 3) реакции гиперчувствительности к полностью человеческим моноклональным антителам
   • Иммунозависимое нежелательное явление, требующее лечения системными стероидами в течение > 7 дней (исключения см. в Критерии исключения № 7), за исключением сыпи 1 или 2 степени
   • Интерстициальное заболевание легких или заболевание легких, которое может помешать оценке пневмонита
   • Неконтролируемая астма (т. е. ≥ 3 признаков частично контролируемой астмы)
   • Пневмонит, потребовавший пероральных или внутривенных кортикостероидов
7. Получение системной терапии кортикостероидами в соответствии с критерием исключения № 2 или любой другой формы системных иммунодепрессантов. Примечание. Допускается использование кортикостероидов в качестве премедикации при аллергии/реакциях на внутривенное введение контраста. Пациенты, получающие ежедневную заместительную терапию кортикостероидами, также являются исключением из этого правила. Ежедневный преднизон в дозах ≤ 10 мг или эквивалентная доза гидрокортизона являются примерами разрешенной заместительной терапии. Допускается использование ингаляционных или местных кортикостероидов.
8. Опухоль ЦНС, метастазы и/или карциноматозный менингит, выявленные либо на исходном изображении головного мозга, полученном в период скрининга, либо выявленные до согласия. Примечание. Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе, которые проходили лечение, могут участвовать при условии, что они демонстрируют признаки стабильных супратенториальных поражений при скрининге (определяется как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг и получены с интервалом ≥ 4 недель). ). Кроме того, любые неврологические симптомы, развившиеся в результате метастазов в головной мозг или их лечения, должны были вернуться к исходному уровню или исчезнуть. Любые стероиды, вводимые как часть этой терапии, должны быть завершены за ≥ 3 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение 2 лет после начала исследуемого лечения (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Примечание. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, требующие заместительной гормональной терапии или местного лечения, имеют право на участие.
10. Перенесла аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов, за исключением трансплантации роговицы.
11. Активная инфекция, требующая системного лечения.
12. Активная инфекция ВИЧ и число CD4+ Т-клеток
13. Активная инфекция гепатитом В (поверхностный антиген); или инфекция гепатитом С, определяемая определяемой вирусной нагрузкой. Тестирование требуется для соответствия требованиям только в том случае, если у пациента имеется известная или предполагаемая инфекция в анамнезе.
14. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс ≥ II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
15. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии, любых активных инфекциях или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента. участвовать, по мнению лечащего следователя.
16. Известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
17. Признано недееспособным или имеет ограниченную дееспособность.
18. Беременные или кормящие грудью.