Monoklonaler Anti-CD137- und Anti-CTLA-4-Antikörper bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

Einschlusskriterien:

1. Erklären Sie sich freiwillig zur Teilnahme bereit, indem Sie vor allen studienspezifischen Verfahren eine unterzeichnete, datierte und schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Die Teilnahme an Pharmakogenomik-Tests ist optional.
2. ≥ 18 Jahre alt.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines soliden Tumors, der gegenwärtig metastasiert oder lokal fortgeschritten ist und für den keine Standardtherapie verfügbar ist oder eine Standardtherapie versagt hat.
4. Messbare Krankheit in der Bildgebung basierend auf RECIST 1.1.
5. Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten und ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

6. Ausreichende Organ- und Knochenmarkreservefunktion, wie durch folgende Laborwerte angezeigt:

   • Angemessene hämatologische Funktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10^9/L, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L und Hämoglobin ≥ 8 g/dL ohne kürzliche Transfusion (definiert als eine Transfusion, die innerhalb von 2 Wochen stattgefunden hat der Hämoglobinmessung)
   • Angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN, Aspartataminotransferase ≤ 2,5 × ULN und Alaninaminotransferase ≤ 2,5 × ULN, Albumin ≥ 3 g/dl und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
   • Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/Minute gemäß institutionellem Standard. Bewertungsmethoden sollten aufgezeichnet werden
   • Angemessene Gerinnung, definiert als international normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN (es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie)
7. Patienten mit einer Vorgeschichte von malignen Erkrankungen sind geeignet, wenn die Behandlung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen wurde und der Patient keine Anzeichen einer Krankheit aufweist.
8. Die Patienten müssen eine ausreichende und angemessene formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorgewebeprobe (Biopsie) vorlegen, die nach der letzten Dosis einer vorherigen Krebstherapie und vor der ersten Dosis der Studienbehandlung an einer Stelle entnommen wurde, die zuvor nicht bestrahlt worden war, und sich verpflichtend an- Behandlungsbiopsie, wenn klinisch machbar.

9. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen beim Screening (innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation) einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben. Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als 1 der folgenden:

   • ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
   • Amenorrhoisch seit > 2 Jahren ohne Hysterektomie und Ovarektomie und follikelstimulierender Hormonwert im postmenopausalen Bereich nach Auswertung der Vorstudie (Screening).
   • Der Status ist Post-Hysterektomie, -bilaterale Oophorektomie oder -Tubenligatur
10. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
11. Männliche Patienten mit einer oder mehreren Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmaßnahmen während der gesamten Studie anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung. Männer mit schwangeren Partnern müssen der Verwendung eines Kondoms zustimmen; Für die schwangere Partnerin ist keine zusätzliche Verhütungsmethode erforderlich. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.

Spezifische Melanomkriterien:

Hinweis: Diese spezifischen Kriterien unten gelten zusätzlich zu den oben genannten allgemeinen Kriterien und ersetzen in einigen Fällen die allgemeinen Kriterien.

Aufnahme:

1. Histologische Bestätigung des Hautmelanoms.
2. Fortschreiten bei oder innerhalb von 24 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit einem PD-1/PD-L1, bestätigt durch die Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).
3. Patienten mit BRAF-V600-positiven Tumor(en) sollten außerdem eine vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor (allein oder in Kombination mit einem MEK-Inhibitor) erhalten oder eine zielgerichtete Therapie abgelehnt haben.

Hinweis: Patienten mit BRAF-V600-positiven Tumoren ohne klinisch signifikante tumorbezogene Symptome oder Anzeichen einer schnell fortschreitenden Erkrankung müssen nicht mit einem BRAF-Inhibitor (allein oder in Kombination mit einem MEK-Inhibitor) behandelt werden, basierend auf der Entscheidung des Prüfarztes.

Ausschlusskriterien:

1. Derzeit teilnehmende und erhaltende Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der aktuellen Studienbehandlung verwendet.

2. Erhaltene vorherige systemische zytotoxische Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie oder größere Operation außerhalb der akzeptablen Auswaschzeit vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Eine einwöchige Auswaschung ist mit Genehmigung des Sponsors für die palliative Bestrahlung bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) zulässig.

   Die folgenden Auswaschfenster sind aus früheren Behandlungen akzeptabel (d. h. Patienten mit kürzeren Zeiträumen als den folgenden sollten ausgeschlossen werden):

   • Zytotoxisches Mittel ≥ 3 Wochen ist akzeptabel (d. h. < 3 Wochen sollten ausgeschlossen werden)
   • Monoklonale Antikörper ≥ 4 Wochen sind akzeptabel (d. h. < 4 Wochen sollten ausgeschlossen werden)
   • Proteasom-Inhibitoren oder Kortikosteroide ≥ 2 Wochen sind akzeptabel (d. h. < 2 Wochen sollten ausgeschlossen werden)
   • Niedermolekularer/Tyrosinkinase-Inhibitor innerhalb von 14 Tagen oder weniger als 5 zirkulierenden Halbwertszeiten des Prüfpräparats
   • Einen früheren SARS-CoV-2-Impfstoff > 7 Tage vor der Verabreichung haben. Bei Impfstoffen, die mehr als 1 Dosis erfordern, sollte die vollständige Serie vor Tag 1 von Zyklus 1 abgeschlossen werden, wenn dies möglich ist und wenn die Verzögerung beim Beginn der Studienbehandlung die Studienpatienten nicht gefährden würde
3. Patienten, die zuvor eine Anti-CD137-Therapie erhalten haben, können nach Vereinbarung mit dem Sponsor aufgenommen werden.
4. Anhaltende Toxizität von NCI-CTCAE Version 5.0 Schweregrad > 1, die mit einer vorherigen Therapie zusammenhängt. Hinweis: Sensorische Neuropathie oder Alopezie Grad ≤ 2 sind akzeptabel.
5. Es wird erwartet, dass während der Studie eine andere Form der systemischen oder lokalisierten antineoplastischen Therapie erforderlich ist (einschließlich Erhaltungstherapie mit einem anderen Wirkstoff, Strahlentherapie und/oder chirurgische Resektion).

6. Geschichte von:

   • Schwere (Grad ≥ 3) Überempfindlichkeitsreaktionen auf vollständig humane monoklonale Antikörper
   • Immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis, das eine Behandlung mit systemischen Steroiden für > 7 Tage erfordert (Ausnahmen siehe Ausschlusskriterium Nr. 7), ausgenommen Hautausschlag Grad 1 oder 2
   • Interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenerkrankung, die die Beurteilung einer Pneumonitis beeinträchtigen kann
   • Unkontrolliertes Asthma (d. h. ≥ 3 Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma)
   • Pneumonitis, die orale oder intravenöse Kortikosteroide erfordert hat
7. Erhalten einer systemischen Kortikosteroidtherapie gemäß Ausschlusskriterium Nr. 2 oder einer anderen Form von systemischer immunsuppressiver Medikation. Hinweis: Die Verwendung von Kortikosteroiden als Prämedikation für intravenöse Kontrastmittelallergien/-reaktionen ist erlaubt. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden auch Patienten, die eine tägliche Kortikosteroid-Ersatztherapie erhalten. Tägliches Prednison in Dosen von ≤ 10 mg oder eine äquivalente Dosis von Hydrocortison sind Beispiele für eine zulässige Ersatztherapie. Die Anwendung von inhalativen oder topischen Kortikosteroiden ist erlaubt.
8. ZNS-Tumor, Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis, die entweder auf der während des Screening-Zeitraums erhaltenen Grundlinienbildgebung des Gehirns identifiziert oder vor der Zustimmung identifiziert wurden. Hinweis: Patienten mit behandelten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte können teilnehmen, sofern sie beim Screening Hinweise auf stabile supratentorielle Läsionen zeigen (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen im Abstand von ≥ 4 Wochen aufgenommen wurden ). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Ergebnis der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, zum Ausgangswert zurückgekehrt oder abgeklungen sein. Alle im Rahmen dieser Therapie verabreichten Steroide müssen ≥ 3 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgeschlossen sein.
9. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Hinweis: Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die eine Hormonersatztherapie oder eine topische Behandlung erfordern, sind geeignet.
10. Hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation mit Ausnahme einer Hornhauttransplantation.
11. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
12. Aktive Infektion mit HIV und CD4+ T-Zellzahl
13. Aktive Infektion mit Hepatitis B (Oberflächenantigen); oder Infektion mit Hepatitis C, definiert durch eine nachweisbare Viruslast. Ein Test ist nur dann für die Eignung erforderlich, wenn der Patient eine bekannte oder vermutete Infektion in der Vorgeschichte hat.
14. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (Klasse ≥ II der New York Heart Association) oder schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
15. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie, aktive Infektionen oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten liegen könnten teilnehmen, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
16. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.
17. Geschäftsunfähig oder beschränkt geschäftsfähig.
18. Schwanger oder stillend.