Monoklonální protilátka anti-CD137 a anti-CTLA-4 u pacienta s pokročilou rakovinou

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně souhlasíte s účastí udělením podepsaného, ​​datovaného a písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii. Účast ve farmakogenomickém testování je nepovinná.
2. ≥ 18 let.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza solidního tumoru, který je v současné době metastazující nebo lokálně pokročilý, pro který není dostupná standardní terapie nebo standardní terapie selhala.
4. Onemocnění měřitelné na zobrazování založené na RECIST 1.1.
5. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce a výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1.

6. Přiměřená funkce rezervy orgánů a kostní dřeně, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

   • Adekvátní hematologická funkce, definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10^9/l, počet krevních destiček ≥ 100 × 10^9/l a hemoglobin ≥ 8 g/dl bez nedávné transfuze (definováno jako transfuze, ke které došlo během 2 týdnů měření hemoglobinu)
   • Přiměřená funkce jater, definovaná jako hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), aspartátaminotransferáza ≤ 2,5 × ULN a alaninaminotransferáza ≤ 2,5 × ULN, albumin ≥ 3 g/dl a alkalická fosfatáza ≤ 5 × ULN nebo 2 ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami
   • Adekvátní renální funkce definovaná jako kreatinin ≤ 1,5 × ULN NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min podle ústavního standardu. Metody hodnocení by měly být zaznamenány
   • Adekvátní koagulace, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas ≤ 1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN (pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu)
7. Pacienti s anamnézou předchozí malignity jsou vhodní, pokud byla léčba dokončena ≥ 2 roky před první dávkou studijní léčby a pacient nemá žádné známky onemocnění.
8. Pacienti musí poskytnout dostatečný a adekvátní vzorek nádorové tkáně fixovaný ve formalínu (biopsii) odebraný po poslední dávce předchozí protinádorové léčby a před první dávkou studijní léčby z místa, které nebylo dříve ozářeno, a musí souhlasit s povinným léčebnou biopsii, pokud je to klinicky proveditelné.

9. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu (do 72 hodin po první dávce studovaného léku). Neplodnost je definována jako 1 z následujících:

   • ≥ 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
   • amenorea > 2 roky bez hysterektomie a ooforektomie a hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studiem (screeningem)
   • Stav je post-hysterektomie, -bilaterální ooforektomie nebo -podvázání vejcovodů
10. Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinná antikoncepční opatření počínaje screeningovou návštěvou až do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná metoda antikoncepce.
11. Mužští pacienti s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření v průběhu studie počínaje screeningovou návštěvou až do 90 dnů po obdržení poslední dávky studijní léčby. Muži s těhotnými partnerkami musí souhlasit s používáním kondomu; pro těhotnou partnerku není vyžadována žádná další metoda antikoncepce. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná metoda antikoncepce.

Specifická kritéria pro melanom:

Poznámka: tato specifická kritéria uvedená níže doplňují výše uvedená obecná kritéria a v některých případech tato obecná kritéria nahrazují.

Zařazení:

1. Histologické potvrzení kožního melanomu.
2. Progrese během nebo do 24 týdnů po ukončení léčby PD-1/PD-L1 potvrzená společností pro imunoterapii rakoviny (SITC).
3. Pacienti s nádorem (nádory) pozitivními na BRAF V600 by také měli být předtím léčeni inhibitorem BRAF (samotným nebo v kombinaci s inhibitorem MEK) nebo by měli odmítnout cílenou léčbu.

Poznámka: Pacienti s BRAF V600-pozitivními tumory bez klinicky významných příznaků souvisejících s tumorem nebo prokázaného rychle progredujícího onemocnění nemusí být na základě rozhodnutí zkoušejícího léčeni inhibitorem BRAF (samotným nebo v kombinaci s inhibitorem MEK).

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a obdržel studijní terapii nebo použil vyšetřovací zařízení do 3 týdnů od první dávky současné studijní léčby.

2. Podstoupili předchozí systémovou cytotoxickou chemoterapii, biologickou terapii, radioterapii nebo větší chirurgický zákrok mimo přijatelné vymývací období před první dávkou studovaného léku. Se souhlasem sponzora je povoleno 1 týdenní vymývání u paliativního záření na onemocnění necentrálního nervového systému (CNS).

   Následující vymývací okna jsou přijatelná z předchozích ošetření (tj. pacienti s kratšími časovými obdobími než následující by měli být vyloučeni):

   • Cytotoxická látka ≥ 3 týdny je přijatelná (tj. < 3 týdny by měly být vyloučeny)
   • Monoklonální protilátky ≥ 4 týdny jsou přijatelné (tj. < 4 týdny by měly být vyloučeny)
   • Inhibitory proteazomu nebo kortikosteroidy jsou přijatelné ≥ 2 týdny (tj. < 2 týdny by měly být vyloučeny)
   • Malá molekula/inhibitor tyrozinkinázy během 14 dnů nebo méně než 5 poločasů v oběhu hodnoceného léku
   • Máte předchozí vakcínu proti SARS-CoV-2 > 7 dní před podáním. U vakcín vyžadujících více než 1 dávku by celá série měla být dokončena před 1. cyklem 1. dne, je-li to možné a pokud by zpoždění zahájení studie neohrozilo pacienty ve studii
3. Pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu anti-CD137, mohou být zařazeni po dohodě se sponzorem.
4. Přetrvávající toxicita NCI-CTCAE verze 5.0 stupně > 1 závažnosti, která souvisí s předchozí léčbou. Poznámka: Senzorická neuropatie nebo alopecie stupně ≤ 2 jsou přijatelné.
5. Očekává se, že během studie bude vyžadována jakákoli jiná forma systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie (včetně udržovací terapie jiným činidlem, radiační terapie a/nebo chirurgické resekce).

6. Historie:

   • Závažné (stupeň ≥ 3) hypersenzitivní reakce na plně lidské monoklonální protilátky
   • Nežádoucí účinky související s imunitou vyžadující léčbu systémovými steroidy po dobu > 7 dnů (výjimky viz vylučovací kritérium č. 7) s výjimkou vyrážky 1. nebo 2. stupně
   • Intersticiální plicní onemocnění nebo plicní onemocnění, které může interferovat s hodnocením pneumonitidy
   • Nekontrolované astma (tj. ≥ 3 znaky částečně kontrolovaného astmatu)
   • Pneumonitida, která vyžadovala perorální nebo IV kortikosteroidy
7. Přijímání systémové kortikosteroidní terapie podle vylučovacího kritéria č. 2 nebo jakékoli jiné formy systémové imunosupresivní medikace. Poznámka: Použití kortikosteroidů jako premedikace u alergií/reakcí na intravenózní kontrast je povoleno. Výjimkou z tohoto pravidla jsou také pacienti, kteří dostávají denně substituční léčbu kortikosteroidy. Denní prednison v dávkách ≤ 10 mg nebo ekvivalentní dávce hydrokortizonu jsou příklady povolené substituční terapie. Použití inhalačních nebo topických kortikosteroidů je povoleno.
8. Nádor CNS, metastáza(y) a/nebo karcinomatózní meningitida identifikované buď na základním zobrazení mozku získaném během screeningového období, nebo identifikované před udělením souhlasu. Poznámka: Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze, kteří byli léčeni, se mohou zúčastnit za předpokladu, že při screeningu vykazují známky stabilních supratentoriálních lézí (definovaných jako 2 snímky mozku, které jsou oba získány po léčbě mozkových metastáz a jsou získány s odstupem ≥ 4 týdnů ). Kromě toho se jakékoli neurologické symptomy, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vrátit na výchozí hodnotu nebo vymizet. Jakékoli steroidy podávané jako součást této terapie musí být dokončeny ≥ 3 dny před první dávkou studovaného léku.
9. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu do 2 let od zahájení studijní léčby (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Poznámka: Vhodné jsou pacienti s autoimunitními stavy vyžadujícími hormonální substituční terapii nebo lokální léčbu.
10. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu s výjimkou transplantace rohovky.
11. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
12. Aktivní infekce HIV a počet CD4+ T-buněk
13. Aktivní infekce hepatitidou B (povrchový antigen); nebo infekce hepatitidou C, definovaná detekovatelnou virovou zátěží. Testování je vyžadováno pro způsobilost pouze v případě, že pacient má známou nebo suspektní anamnézu infekce.
14. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od zařazení, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída New York Heart Association ≥ II) nebo závažná nekontrolovaná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
15. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie, jakýchkoli aktivních infekcí nebo laboratorních abnormalit, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo nejsou v nejlepším zájmu pacienta, aby účastnit se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
16. Známá psychiatrická porucha nebo porucha související s užíváním návykových látek, která by narušovala spolupráci s požadavky studie.
17. Právně nezpůsobilý nebo má omezenou způsobilost k právním úkonům.
18. Těhotné nebo kojící.