Anticorpo monoclonal anti-CD137 e anti-CTLA-4 em paciente com câncer avançado

Critério de inclusão:

1. Concorde voluntariamente em participar, dando consentimento informado assinado, datado e por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo. A participação em testes de farmacogenômica é opcional.
2. ≥ 18 anos de idade.
3. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de um tumor sólido que é atualmente metastático ou localmente avançado para o qual nenhuma terapia padrão está disponível ou a terapia padrão falhou.
4. Doença mensurável em imagens com base em RECIST 1.1.
5. Expectativa de vida de ≥ 3 meses e status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

6. Função adequada de reserva de órgãos e medula óssea, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

   • Função hematológica adequada, definida como contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L, contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L e hemoglobina ≥ 8 g/dL sem transfusão recente (definida como uma transfusão que ocorreu dentro de 2 semanas da medição da hemoglobina)
   • Função hepática adequada, definida como nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), aspartato aminotransferase ≤ 2,5 × LSN e alanina aminotransferase ≤ 2,5 × LSN, albumina ≥ 3 g/dL e fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas
   • Função renal adequada definida como creatinina ≤ 1,5 × LSN OU depuração de creatinina medida ou calculada ≥ 40 mL/minuto de acordo com o padrão institucional. Os métodos de avaliação devem ser registrados
   • Coagulação adequada, definida como relação normalizada internacional ou tempo de protrombina ≤ 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN (a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante)
7. Os pacientes com histórico de malignidade anterior são elegíveis se o tratamento foi concluído ≥ 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo e o paciente não tem evidência de doença.
8. Os pacientes devem fornecer uma amostra (biópsia) suficiente e adequada de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina coletada após a última dose de terapia anticancerígena anterior e antes da primeira dose do tratamento do estudo de um local não previamente irradiado e concordar com a on-on- biópsia de tratamento, se clinicamente viável.

9. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem (dentro de 72 horas após a primeira dose da medicação do estudo). O potencial de não engravidar é definido como 1 dos seguintes:

   • ≥ 45 anos de idade e não teve menstruação por > 1 ano
   • Amenorréica por > 2 anos sem histerectomia e ooforectomia e valor do hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa após avaliação pré-estudo (triagem)
   • O status é pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária
10. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar medidas contraceptivas altamente eficazes, começando com a Visita de Triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o método anticoncepcional estabelecido e preferido para a paciente.
11. Pacientes do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas anticoncepcionais altamente eficazes durante todo o estudo, começando com a Visita de triagem até 90 dias após o recebimento da última dose do tratamento do estudo. Homens com parceiras grávidas devem concordar em usar preservativo; nenhum método contraceptivo adicional é necessário para a parceira grávida. Nota: A abstinência é aceitável se este for o método anticoncepcional estabelecido e preferido para a paciente.

Critérios específicos de melanoma:

Observação: esses critérios específicos abaixo são adicionais aos critérios gerais acima e substituem os critérios gerais em alguns casos.

Inclusão:

1. Confirmação histológica de melanoma cutâneo.
2. Progressão em ou dentro de 24 semanas após a interrupção do tratamento com um PD-1/PD-L1 confirmado pela Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).
3. Pacientes com tumor(es) positivo(s) para BRAF V600 também devem ter recebido tratamento prévio com um inibidor de BRAF (sozinho ou em combinação com um inibidor de MEK) ou ter recusado a terapia direcionada.

Observação: Pacientes com tumores positivos para BRAF V600 sem sintomas clinicamente significativos relacionados ao tumor nem evidência de doença rapidamente progressiva não precisam ser tratados com um inibidor de BRAF (isolado ou em combinação com um inibidor de MEK) com base na decisão do investigador.

Critério de exclusão:

1. Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo de investigação dentro de 3 semanas da primeira dose do tratamento atual do estudo.

2. Recebeu quimioterapia citotóxica sistêmica anterior, terapia biológica, radioterapia ou cirurgia de grande porte fora do período de washout aceitável antes da primeira dose do medicamento do estudo. Um washout de 1 semana é permitido para radiação paliativa para doenças do sistema nervoso não central (SNC), com a aprovação do Patrocinador.

   As seguintes janelas de washout são aceitáveis ​​para tratamentos anteriores (ou seja, pacientes com períodos de tempo menores que os seguintes devem ser excluídos):

   • Agente citotóxico ≥ 3 semanas é aceitável (ou seja, < 3 semanas deve ser excluído)
   • Anticorpos monoclonais ≥ 4 semanas são aceitáveis ​​(ou seja, < 4 semanas devem ser excluídos)
   • Inibidores de proteassoma ou corticosteroides ≥ 2 semanas são aceitáveis ​​(ou seja, < 2 semanas devem ser excluídos)
   • Inibidor de molécula pequena/tirosina quinase em 14 dias ou menos de 5 meias-vidas circulantes do medicamento experimental
   • Tendo uma vacina SARS-CoV-2 anterior > 7 dias antes da administração. Para vacinas que requerem mais de 1 dose, a série completa deve ser concluída antes do Dia 1 do Ciclo 1, quando possível, e quando o atraso no início do tratamento do estudo não colocar os pacientes do estudo em risco
3. Os pacientes que receberam terapia anti-CD137 anterior podem ser inscritos mediante acordo com o Patrocinador.
4. Toxicidade persistente de NCI-CTCAE versão 5.0 Grau > 1 gravidade relacionada à terapia anterior. Nota: Neuropatia sensorial ou alopecia de Grau ≤ 2 são aceitáveis.
5. Espera-se que necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo (incluindo terapia de manutenção com outro agente, radioterapia e/ou ressecção cirúrgica).

6. História de:

   • Reações de hipersensibilidade graves (Grau ≥ 3) a anticorpos monoclonais totalmente humanos
   • Evento adverso relacionado ao sistema imunológico que requer tratamento com esteróides sistêmicos por > 7 dias (consulte o Critério de Exclusão nº 7 para ver as exceções), excluindo erupção cutânea de Grau 1 ou 2
   • Doença pulmonar intersticial ou doença pulmonar que pode interferir na avaliação de pneumonite
   • Asma não controlada (ou seja, ≥ 3 características de asma parcialmente controlada)
   • Pneumonite que exigiu corticosteroides orais ou IV
7. Receber terapia com corticosteroides sistêmicos de acordo com o Critério de exclusão nº 2 ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora sistêmica. Nota: O uso de corticosteróides como pré-medicação para alergias/reações de contraste IV é permitido. Os pacientes que estão recebendo terapia diária de reposição de corticosteroides também são uma exceção a essa regra. Prednisona diária em doses ≤ 10 mg ou dose equivalente de hidrocortisona são exemplos de terapia de reposição permitida. O uso de corticosteroides inalatórios ou tópicos é permitido.
8. Tumor do SNC, metástase(s) e/ou meningite carcinomatosa identificados na imagem cerebral basal obtida durante o período de triagem ou identificados antes do consentimento. Nota: Pacientes com histórico de metástases cerebrais que foram tratados podem participar desde que mostrem evidências de lesões supratentoriais estáveis ​​na triagem (definidas como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais e obtidas com ≥ 4 semanas de intervalo ). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolveram como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter retornado à linha de base ou resolvido. Quaisquer esteróides administrados como parte desta terapia devem ser concluídos ≥ 3 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
9. Doença autoimune ativa ou com histórico que requer tratamento sistêmico dentro de 2 anos após o início do tratamento do estudo (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Nota: Pacientes com condições autoimunes que requerem terapia de reposição hormonal ou tratamento tópico são elegíveis.
10. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido, exceto para transplante de córnea.
11. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico.
12. Infecção ativa com HIV e contagem de células T CD4+
13. Infecção ativa com hepatite B (antígeno de superfície); ou infecção por hepatite C, definida por uma carga viral detectável. O teste é necessário para elegibilidade apenas se o paciente tiver um histórico conhecido ou suspeito de infecção.
14. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥ II da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave descontrolada que requer medicação.
15. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia, qualquer infecção ativa ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não ser do interesse do paciente participar, na opinião do Investigador responsável pelo tratamento.
16. Transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que interferiria na cooperação com os requisitos do estudo.
17. Legalmente incapaz ou com capacidade legal limitada.
18. Grávida ou amamentando.