Anticorps monoclonal anti-CD137 et anti-CTLA-4 chez un patient atteint d'un cancer avancé

Critère d'intégration:

1. Accepter volontairement de participer en donnant un consentement éclairé signé, daté et écrit avant toute procédure spécifique à l'étude. La participation aux tests pharmacogénomiques est facultative.
2. ≥ 18 ans.
3. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'une tumeur solide actuellement métastatique ou localement avancée pour laquelle aucun traitement standard n'est disponible ou pour lequel le traitement standard a échoué.
4. Maladie mesurable sur l'imagerie basée sur RECIST 1.1.
5. Espérance de vie ≥ 3 mois et statut de performance ECOG de 0 ou 1.

6. Fonction de réserve adéquate des organes et de la moelle osseuse, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

   • Fonction hématologique adéquate, définie comme un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9/L, un nombre de plaquettes ≥ 100 × 10^9/L et une hémoglobine ≥ 8 g/dL sans transfusion récente (définie comme une transfusion qui a eu lieu dans les 2 semaines de la mesure de l'hémoglobine)
   • Fonction hépatique adéquate, définie comme un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), aspartate aminotransférase ≤ 2,5 × LSN et alanine aminotransférase ≤ 2,5 × LSN, albumine ≥ 3 g/dL et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques
   • Fonction rénale adéquate définie comme une créatinine ≤ 1,5 × LSN OU une clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 40 mL/minute selon la norme institutionnelle. Les méthodes d'évaluation doivent être enregistrées
   • Coagulation adéquate, définie comme un rapport international normalisé ou un temps de prothrombine ≤ 1,5 × LSN et un temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 × LSN (sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant)
7. Les patients ayant des antécédents de malignité sont éligibles si le traitement a été terminé ≥ 2 ans avant la première dose du traitement à l'étude et si le patient ne présente aucun signe de maladie.
8. Les patients doivent fournir un échantillon de tissu tumoral inclus en paraffine et fixé au formol suffisant et adéquat (biopsie) prélevé après la dernière dose de traitement anticancéreux antérieur et avant la première dose de traitement à l'étude à partir d'un site non irradié auparavant et accepter la sur- biopsie de traitement si cliniquement faisable.

9. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection (dans les 72 heures suivant la première dose du médicament à l'étude). Le potentiel de non-procréation est défini comme 1 des éléments suivants :

   • ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 1 an
   • Aménorrhée depuis > 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et valeur de l'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage)
   • Le statut est post-hystérectomie, - ovariectomie bilatérale ou - ligature des trompes
10. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces à partir de la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la méthode de contraception établie et préférée pour la patiente.
11. Les patients de sexe masculin avec une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la réception de la dernière dose du traitement à l'étude. Les hommes avec des partenaires enceintes doivent accepter d'utiliser un préservatif; aucune méthode de contraception supplémentaire n'est requise pour la partenaire enceinte. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la méthode de contraception établie et préférée pour la patiente.

Critères spécifiques au mélanome :

Remarque : ces critères spécifiques ci-dessous s'ajoutent aux critères généraux ci-dessus et remplacent les critères généraux dans certains cas.

Inclusion:

1. Confirmation histologique du mélanome cutané.
2. Progression pendant ou dans les 24 semaines suivant l'arrêt du traitement avec un PD-1/PD-L1 confirmé par la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).
3. Les patients porteurs d'une ou plusieurs tumeurs BRAF V600-positives doivent également avoir reçu un traitement préalable avec un inhibiteur de BRAF (seul ou en association avec un inhibiteur de MEK) ou avoir refusé le traitement ciblé.

Remarque : Les patients atteints de tumeurs positives à BRAF V600 sans symptômes liés à la tumeur cliniquement significatifs ni signe d'évolution rapide de la maladie ne sont pas tenus d'être traités avec un inhibiteur de BRAF (seul ou en association avec un inhibiteur de MEK) sur la base de la décision de l'investigateur.

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif d'investigation dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude en cours.

2. A déjà reçu une chimiothérapie cytotoxique systémique, une thérapie biologique, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale majeure en dehors de la période de sevrage acceptable avant la première dose du médicament à l'étude. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative aux maladies du système nerveux non central (SNC), avec l'approbation du promoteur.

   Les fenêtres de sevrage suivantes sont acceptables par rapport aux traitements antérieurs (c'est-à-dire que les patients dont les périodes de temps sont inférieures aux suivantes doivent être exclus) :

   • Agent cytotoxique ≥ 3 semaines est acceptable (c'est-à-dire que < 3 semaines doivent être exclues)
   • Les anticorps monoclonaux ≥ 4 semaines sont acceptables (c'est-à-dire que < 4 semaines doivent être exclues)
   • Les inhibiteurs du protéasome ou les corticostéroïdes ≥ 2 semaines sont acceptables (c'est-à-dire que < 2 semaines doivent être exclues)
   • Petite molécule/inhibiteur de la tyrosine kinase dans les 14 jours ou moins de 5 demi-vies circulantes du médicament expérimental
   • Avoir déjà reçu un vaccin contre le SARS-CoV-2 > 7 jours avant l'administration. Pour les vaccins nécessitant plus d'une dose, la série complète doit être terminée avant le cycle 1, jour 1, lorsque cela est possible, et lorsque le retard dans le début du traitement à l'étude ne mettrait pas les patients de l'étude en danger
3. Les patients qui ont déjà reçu un traitement anti-CD137 peuvent être inscrits après accord avec le commanditaire.
4. Toxicité persistante de gravité NCI-CTCAE version 5.0 > 1 liée à un traitement antérieur. Remarque : Une neuropathie sensorielle ou une alopécie de grade ≤ 2 sont acceptables.
5. Devrait nécessiter toute autre forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant l'étude (y compris le traitement d'entretien avec un autre agent, la radiothérapie et / ou la résection chirurgicale).

6. L'histoire de:

   • Réactions d'hypersensibilité sévères (grade ≥ 3) aux anticorps monoclonaux entièrement humains
   • Événement indésirable d'origine immunologique nécessitant un traitement par des stéroïdes systémiques pendant > 7 jours (se reporter au critère d'exclusion n° 7 pour les exceptions) à l'exclusion des éruptions cutanées de grade 1 ou 2
   • Pneumopathie interstitielle ou maladie pulmonaire pouvant interférer avec l'évaluation de la pneumonite
   • Asthme non contrôlé (c'est-à-dire ≥ 3 caractéristiques d'un asthme partiellement contrôlé)
   • Pneumopathie ayant nécessité des corticostéroïdes oraux ou IV
7. Recevoir une corticothérapie systémique selon le critère d'exclusion n ° 2, ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur systémique. Remarque : L'utilisation de corticostéroïdes comme prémédication pour les allergies/réactions de contraste IV est autorisée. Les patients qui reçoivent quotidiennement une corticothérapie substitutive font également exception à cette règle. La prednisone quotidienne à des doses ≤ 10 mg ou une dose équivalente d'hydrocortisone sont des exemples de thérapie de remplacement autorisée. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés ou topiques est autorisée.
8. Tumeur du SNC, métastase(s) et/ou méningite carcinomateuse identifiée soit sur l'imagerie cérébrale de base obtenue pendant la période de dépistage, soit identifiée avant le consentement. Remarque : Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales qui ont été traités peuvent participer à condition qu'ils présentent des signes de lésions supra-tentorielles stables lors du dépistage (définis comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après le traitement des métastases cérébrales et obtenues à ≥ 4 semaines d'intervalle ). De plus, tous les symptômes neurologiques qui se sont développés à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doivent être revenus à la ligne de base ou résolus. Tous les stéroïdes administrés dans le cadre de cette thérapie doivent être terminés ≥ 3 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
9. Actif ou antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans suivant le début du traitement à l'étude (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Remarque : Les patients atteints de maladies auto-immunes nécessitant une hormonothérapie substitutive ou un traitement topique sont éligibles.
10. A subi une allogreffe de tissu/organe solide, sauf pour une greffe de cornée.
11. Infection active nécessitant un traitement systémique.
12. Infection active par le VIH et numération des lymphocytes T CD4+
13. Infection active par l'hépatite B (antigène de surface); ou infection par l'hépatite C, définie par une charge virale détectable. Le test n'est requis pour l'éligibilité que si le patient a des antécédents d'infection connus ou suspectés.
14. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active): accident vasculaire cérébral / accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ II de la New York Heart Association) ou arythmie cardiaque grave non contrôlée nécessitant des médicaments.
15. Antécédents ou preuves actuelles d'une condition, d'un traitement, d'infections actives ou d'anomalies de laboratoire qui pourraient fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'enquêteur traitant.
16. Trouble psychiatrique ou toxicomanie connu qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'étude.
17. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
18. Enceinte ou allaitante.