Anticuerpo monoclonal anti-CD137 y anti-CTLA-4 en paciente con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

1. Aceptar voluntariamente participar dando un consentimiento informado firmado, fechado y por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio. La participación en las pruebas de farmacogenómica es opcional.
2. ≥ 18 años de edad.
3. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de un tumor sólido que actualmente es metastásico o localmente avanzado para el cual no hay una terapia estándar disponible o la terapia estándar ha fallado.
4. Enfermedad medible en imagen basada en RECIST 1.1.
5. Esperanza de vida de ≥ 3 meses y estado funcional ECOG de 0 o 1.

6. Función adecuada de reserva de órganos y médula ósea, según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

   • Función hematológica adecuada, definida como recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L y hemoglobina ≥ 8 g/dL sin transfusión reciente (definida como una transfusión que se ha producido dentro de las 2 semanas de la medición de hemoglobina)
   • Función hepática adecuada, definida como nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN), aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 × ULN y alanina aminotransferasa ≤ 2,5 × ULN, albúmina ≥ 3 g/dL y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas
   • Función renal adecuada definida como creatinina ≤ 1,5 × LSN O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥ 40 ml/minuto según el estándar institucional. Los métodos de evaluación deben registrarse
   • Coagulación adecuada, definida como índice internacional normalizado o tiempo de protrombina ≤ 1,5 × ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × ULN (a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante)
7. Los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas previas son elegibles si el tratamiento se completó ≥ 2 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y el paciente no tiene evidencia de enfermedad.
8. Los pacientes deben proporcionar una muestra de tejido tumoral (biopsia) fijada en formalina e incluida en parafina suficiente y adecuada recolectada después de la última dosis de la terapia anticancerígena previa y antes de la primera dosis del tratamiento del estudio de un sitio no irradiado previamente y aceptar la on- biopsia de tratamiento si es clínicamente factible.

9. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección (dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio). El potencial no fértil se define como 1 de los siguientes:

   • ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruación durante > 1 año
   • Amenorreica durante > 2 años sin histerectomía y ooforectomía y valor de la hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección)
   • El estado es poshisterectomía, -ooforectomía bilateral o -ligadura de trompas
10. Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar medidas anticonceptivas altamente eficaces desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.
11. Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas altamente efectivas durante todo el estudio, comenzando con la visita de selección hasta 90 días después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres con parejas embarazadas deben estar de acuerdo en usar un condón; no se requiere ningún método anticonceptivo adicional para la pareja embarazada. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.

Criterios específicos de melanoma:

Nota: estos criterios específicos a continuación son adicionales a los criterios generales anteriores y reemplazan los criterios generales en algunos casos.

Inclusión:

1. Confirmación histológica de melanoma cutáneo.
2. Progresión en o dentro de las 24 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con un PD-1/PD-L1 confirmado por la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer (SITC).
3. Los pacientes con tumores positivos para BRAF V600 también deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (solo o en combinación con un inhibidor de MEK) o haber rechazado la terapia dirigida.

Nota: Los pacientes con tumores positivos para BRAF V600 sin síntomas clínicamente significativos relacionados con el tumor ni evidencia de enfermedad rápidamente progresiva no requieren tratamiento con un inhibidor de BRAF (solo o en combinación con un inhibidor de MEK) según la decisión del investigador.

Criterio de exclusión:

1. Participa actualmente y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo de investigación dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio actual.

2. Recibió quimioterapia citotóxica sistémica previa, terapia biológica, radioterapia o cirugía mayor fuera del período de lavado aceptable antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa de la enfermedad del sistema nervioso no central (SNC), con la aprobación del Patrocinador.

   Las siguientes ventanas de lavado son aceptables de tratamientos anteriores (es decir, se deben excluir los pacientes con períodos de tiempo inferiores a los siguientes):

   • Agente citotóxico ≥ 3 semanas es aceptable (es decir, < 3 semanas debe excluirse)
   • Se aceptan anticuerpos monoclonales ≥ 4 semanas (es decir, se deben excluir < 4 semanas)
   • Inhibidores del proteasoma o corticosteroides ≥ 2 semanas son aceptables (es decir, se deben excluir < 2 semanas)
   • Molécula pequeña/inhibidor de la tirosina cinasa en un plazo de 14 días o menos de 5 semividas en circulación del fármaco en investigación
   • Tener una vacuna previa contra el SARS-CoV-2 > 7 días antes de la administración. Para las vacunas que requieren más de 1 dosis, la serie completa debe completarse antes del Día 1 del Ciclo 1, cuando sea factible, y cuando la demora en el inicio del tratamiento del estudio no ponga en riesgo a los pacientes del estudio.
3. Los pacientes que hayan recibido terapia anti-CD137 previa pueden inscribirse previo acuerdo con el Patrocinador.
4. Toxicidad persistente de NCI-CTCAE versión 5.0 Grado > 1 de gravedad relacionada con la terapia anterior. Nota: la neuropatía sensorial o la alopecia de Grado ≤ 2 son aceptables.
5. Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio (incluida la terapia de mantenimiento con otro agente, radioterapia y/o resección quirúrgica).

6. Historia de:

   • Reacciones de hipersensibilidad graves (grado ≥ 3) a anticuerpos monoclonales completamente humanos
   • Evento adverso relacionado con el sistema inmunitario que requiere tratamiento con esteroides sistémicos durante > 7 días (consulte el Criterio de exclusión n.° 7 para conocer las excepciones), excluyendo la erupción cutánea de grado 1 o 2
   • Enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad pulmonar que puede interferir con la evaluación de la neumonitis
   • Asma no controlada (es decir, ≥ 3 características de asma parcialmente controlada)
   • Neumonitis que ha requerido corticoides orales o intravenosos
7. Recibir terapia con corticosteroides sistémicos según el Criterio de exclusión n.º 2, o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora sistémica. Nota: Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso. Los pacientes que reciben terapia de reemplazo diaria de corticosteroides también son una excepción a esta regla. La prednisona diaria en dosis de ≤ 10 mg o la dosis equivalente de hidrocortisona son ejemplos de terapia de reemplazo permitida. Se permite el uso de corticosteroides inhalados o tópicos.
8. Tumor del SNC, metástasis o meningitis carcinomatosa identificados en las imágenes cerebrales de referencia obtenidas durante el Período de selección o identificados antes del consentimiento. Nota: Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales que han sido tratados pueden participar siempre que muestren evidencia de lesiones supratentoriales estables en la selección (definidas como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales y obtenidas con ≥ 4 semanas de diferencia) ). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haber regresado a la línea de base o haberse resuelto. Cualquier esteroide administrado como parte de esta terapia debe completarse ≥ 3 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
9. Enfermedad autoinmune activa o con antecedentes que requiera tratamiento sistémico dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Nota: Los pacientes con enfermedades autoinmunes que requieren terapia de reemplazo hormonal o tratamiento tópico son elegibles.
10. Ha tenido un alotrasplante de tejido/órgano sólido excepto el trasplante de córnea.
11. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
12. Infección activa por VIH y recuento de linfocitos T CD4+
13. Infección activa con hepatitis B (antígeno de superficie); o infección por hepatitis C, definida por una carga viral detectable. Se requieren pruebas para la elegibilidad solo si el paciente tiene antecedentes conocidos o sospechados de infección.
14. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥ II de la New York Heart Association) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiere medicación.
15. Antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia, infección activa o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o que no sea lo mejor para el paciente. participar, a juicio del Investigador tratante.
16. Trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
17. Legalmente incapacitado o tiene capacidad legal limitada.
18. Embarazada o amamantando.