Przeciwciała monoklonalne anty-CD137 i anty-CTLA-4 u pacjenta z zaawansowanym rakiem

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolnie wyrazić zgodę na udział, wyrażając podpisaną, opatrzoną datą i pisemną świadomą zgodę przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem. Udział w badaniach farmakogenomicznych jest fakultatywny.
2. ≥ 18 lat.
3. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie guza litego, który jest obecnie przerzutowy lub miejscowo zaawansowany, dla którego nie jest dostępna standardowa terapia lub standardowa terapia zawiodła.
4. Mierzalna choroba w obrazowaniu na podstawie RECIST 1.1.
5. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące i stan sprawności ECOG 0 lub 1.

6. Odpowiednia czynność rezerw narządowych i szpiku kostnego, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

   • Odpowiednia czynność hematologiczna, zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/l i stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl bez niedawnej transfuzji (określana jako transfuzja, która miała miejsce w ciągu 2 tygodni pomiaru hemoglobiny)
   • Właściwa czynność wątroby, zdefiniowana jako stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), aktywność aminotransferazy asparaginianowej ≤ 2,5 × GGN i aminotransferazy alaninowej ≤ 2,5 × GGN, albuminy ≥ 3 g/dl i aktywność fosfatazy alkalicznej ≤ 2,5 × GGN lub ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
   • Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako kreatynina ≤ 1,5 × GGN LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min zgodnie ze standardem obowiązującym w placówce. Metody oceny powinny być rejestrowane
   • Odpowiednia krzepliwość, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy ≤ 1,5 × GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤ 1,5 × GGN (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe)
7. Pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie kwalifikują się, jeśli leczenie zostało zakończone ≥ 2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a pacjent nie ma objawów choroby.
8. Pacjenci muszą dostarczyć wystarczającą i odpowiednią próbkę tkanki guza utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie (biopsja) pobraną po ostatniej dawce wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej i przed pierwszą dawką badanego leku z miejsca wcześniej nie napromienianego oraz wyrazić zgodę na obowiązkowe biopsję leczniczą, jeśli jest to klinicznie wykonalne.

9. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego (w ciągu 72 godzin od podania pierwszej dawki badanego leku). Potencjał niezdolny do zajścia w ciążę definiuje się jako 1 z poniższych:

   • ≥ 45 lat i nie miesiączkuje od > 1 roku
   • Brak miesiączki > 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego w okresie pomenopauzalnym po ocenie wstępnej (przesiewowej)
   • Stan po histerektomii, obustronnej wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów
10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych począwszy od wizyty przesiewowej przez 90 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to ustalona i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
11. Pacjenci płci męskiej mający partnerkę (partnerki) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, aż do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni z partnerkami w ciąży muszą wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy; nie jest wymagana żadna dodatkowa metoda antykoncepcji dla ciężarnej partnerki. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to ustalona i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.

Specyficzne kryteria czerniaka:

Uwaga: poniższe kryteria szczegółowe stanowią uzupełnienie powyższych kryteriów ogólnych iw niektórych przypadkach zastępują kryteria ogólne.

Włączenie:

1. Histologiczne potwierdzenie czerniaka skóry.
2. Progresja w trakcie lub w ciągu 24 tygodni od zaprzestania leczenia PD-1/PD-L1 potwierdzona przez Towarzystwo Immunoterapii Raka (SITC).
3. Pacjenci z nowotworami BRAF V600-dodatnimi powinni również otrzymać wcześniej leczenie inhibitorem BRAF (samodzielnie lub w połączeniu z inhibitorem MEK) lub odmówić terapii celowanej.

Uwaga: Pacjenci z nowotworami BRAF V600-dodatnimi bez klinicznie istotnych objawów związanych z nowotworem ani dowodów na szybko postępującą chorobę nie muszą być leczeni inhibitorem BRAF (samodzielnie lub w połączeniu z inhibitorem MEK) na podstawie decyzji badacza.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczyła w badaniu badanego środka i otrzymała badaną terapię lub korzystała z badanego urządzenia w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki aktualnie badanego leku.

2. Otrzymali wcześniej ogólnoustrojową chemioterapię cytotoksyczną, terapię biologiczną, radioterapię lub poważną operację poza dopuszczalnym okresem wymywania przed pierwszą dawką badanego leku. Jednotygodniowe wypłukiwanie jest dozwolone w przypadku paliatywnej radioterapii chorób niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) za zgodą Sponsora.

   Następujące okienka wymywania są dopuszczalne w przypadku wcześniejszego leczenia (tj. pacjentów z okresami krótszymi niż poniższe należy wykluczyć):

   • Dopuszczalny jest czynnik cytotoksyczny ≥ 3 tygodnie (tj. należy wykluczyć < 3 tygodnie)
   • Dopuszczalne są przeciwciała monoklonalne ≥ 4 tygodnie (tj. należy wykluczyć < 4 tygodnie)
   • Dopuszczalne są inhibitory proteasomu lub kortykosteroidy ≥ 2 tygodnie (tj. należy wykluczyć < 2 tygodnie)
   • Małocząsteczkowy/inhibitor kinazy tyrozynowej w ciągu 14 dni lub mniej niż 5 okresów półtrwania w krążeniu badanego leku
   • Posiadanie poprzedniej szczepionki SARS-CoV-2 > 7 dni przed podaniem. W przypadku szczepionek wymagających więcej niż 1 dawki, pełna seria powinna zostać zakończona przed 1. dniem cyklu 1, jeśli jest to wykonalne i kiedy opóźnienie w rozpoczęciu leczenia badanego leku nie naraziłoby pacjentów uczestniczących w badaniu na ryzyko
3. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię anty-CD137, mogą zostać włączeni do badania po uzgodnieniu ze Sponsorem.
4. Utrzymująca się toksyczność wg NCI-CTCAE w wersji 5.0 stopień > 1 nasilenie, która jest związana z wcześniejszą terapią. Uwaga: Dopuszczalna jest neuropatia czuciowa lub łysienie stopnia ≤ 2.
5. Oczekuje się, że podczas badania będzie wymagać jakiejkolwiek innej formy ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej (w tym leczenia podtrzymującego innym środkiem, radioterapii i/lub resekcji chirurgicznej).

6. Historia:

   • Ciężkie reakcje nadwrażliwości (stopnia ≥ 3.) na w pełni ludzkie przeciwciała monoklonalne
   • Zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego wymagające leczenia steroidami ogólnoustrojowymi przez > 7 dni (patrz Kryterium wykluczenia nr 7 w celu uzyskania wyjątków) z wyłączeniem wysypki 1. lub 2. stopnia
   • Śródmiąższowa choroba płuc lub choroba płuc, która może zakłócać ocenę zapalenia płuc
   • Niekontrolowana astma (tj. ≥ 3 cechy astmy częściowo kontrolowanej)
   • Zapalenie płuc, które wymagało kortykosteroidów doustnych lub dożylnych
7. Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami zgodnie z Kryterium wykluczenia nr 2 lub jakąkolwiek inną formą ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów jako premedykacji w przypadku alergii/reakcji na kontrast dożylny. Wyjątkiem od tej reguły są również pacjenci otrzymujący codzienną kortykosteroidową terapię zastępczą. Codzienny prednizon w dawkach ≤ 10 mg lub równoważna dawka hydrokortyzonu to przykłady dozwolonej terapii zastępczej. Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych lub miejscowych.
8. Guz OUN, przerzut(y) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zidentyfikowane w wyjściowym obrazowaniu mózgu uzyskanym podczas okresu przesiewowego lub zidentyfikowane przed wyrażeniem zgody. Uwaga: pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie mogą uczestniczyć pod warunkiem, że podczas badania przesiewowego wykażą stabilne zmiany nadnamiotowe (zdefiniowane jako 2 obrazy mózgu, z których oba uzyskano po leczeniu przerzutów do mózgu i uzyskano w odstępie ≥ 4 tygodni) ). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, musiały powrócić do stanu wyjściowego lub ustąpić. Wszelkie sterydy podawane w ramach tej terapii muszą zostać zakończone ≥ 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która wymaga leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi hormonalnej terapii zastępczej lub leczenia miejscowego.
10. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego, z wyjątkiem przeszczepu rogówki.
11. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
12. Aktywna infekcja wirusem HIV i liczba limfocytów T CD4+
13. Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (antygen powierzchniowy); lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, określone przez wykrywalne miano wirusa. Badanie jest wymagane w celu zakwalifikowania się tylko wtedy, gdy pacjent ma znaną lub podejrzewaną historię infekcji.
14. Klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥ II według New York Heart Association) lub poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
15. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii, jakichkolwiek aktywnych infekcji lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania, zakłócać udział pacjenta przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie pacjenta uczestniczyć, w opinii prowadzącego badanie.
16. Znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłoby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
17. Ubezwłasnowolniona lub ma ograniczoną zdolność do czynności prawnych.
18. Ciąża lub karmienie piersią.