晚期癌症患者的抗 CD137 和抗 CTLA-4 单克隆抗体

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序之前，通过签署、注明日期和书面知情同意书自愿同意参与。 参与药物基因组学测试是可选的。
2. ≥ 18 岁。
3. 经组织学或细胞学证实的实体瘤诊断，目前处于转移性或局部晚期，没有可用的标准疗法或标准疗法已失败。
4. 基于 RECIST 1.1 的影像学可测量疾病。
5. ≥ 3 个月的预期寿命和 ECOG 体能状态为 0 或 1。

6. 足够的器官和骨髓储备功能，如以下实验室值所示：

   • 足够的血液学功能，定义为中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 × 10^9/L，血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L，血红蛋白 ≥ 8 g/dL，近期未输血（定义为 2 周内发生的输血血红蛋白测量）
   • 肝功能良好，定义为总胆红素水平 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)，天冬氨酸转氨酶 ≤ 2.5 × ULN，丙氨酸转氨酶 ≤ 2.5 × ULN，白蛋白 ≥ 3 g/dL，碱性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN 或≤ 5 × ULN 对于肝转移患者
   • 足够的肾功能定义为肌酐≤ 1.5 × ULN 或根据机构标准测量或计算的肌酐清除率≥ 40 mL/分钟。 应记录评估方法
   • 充分凝血，定义为国际标准化比率或凝血酶原时间 ≤ 1.5 × ULN 和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN（除非患者正在接受抗凝治疗）
7. 如果治疗在研究治疗的首次给药前 ≥ 2 年完成并且患者没有疾病证据，则既往有恶性肿瘤病史的患者符合条件。
8. 患者必须提供足够且充分的福尔马林固定石蜡包埋肿瘤组织样本（活组织检查），这些样本是在先前抗癌治疗的最后一剂之后和研究治疗的第一剂之前从先前未照射过的部位收集的，并同意强制进行如果临床可行，进行治疗活检。

9. 有生育能力的女性患者在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验（在研究药物首次给药后 72 小时内）。 非生育潜力被定义为以下之一：

   • ≥ 45 岁且未月经 > 1 年
   • 闭经 > 2 年，未行子宫切除术和卵巢切除术，促卵泡激素值在研究前（筛选）评估时处于绝经后范围
   • 状态是子宫切除术后，-双侧卵巢切除术，或-输卵管结扎
10. 有生育能力的女性患者必须愿意从筛选访视开始到最后一次研究治疗剂量后的 90 天内使用高效的避孕措施。 注意：如果这是患者已确定且首选的避孕方法，则禁欲是可以接受的。
11. 有育龄女性伴侣的男性患者必须同意在整个研究过程中使用高效避孕措施，从筛选访问开始到接受最后一剂研究治疗后的 90 天。 有怀孕伴侣的男性必须同意使用安全套；怀孕的伴侣不需要额外的避孕方法。 注意：如果这是患者已确定且首选的避孕方法，则禁欲是可以接受的。

具体黑色素瘤标准：

注意：以下这些具体标准是对上述一般标准的补充，在某些情况下会取代一般标准。

包含：

1. 皮肤黑色素瘤的组织学确认。
2. 根据癌症免疫治疗协会 (SITC) 确认的 PD-1/PD-L1 在停止治疗期间或停止治疗后 24 周内出现进展。
3. BRAF V600 阳性肿瘤患者还应接受过 BRAF 抑制剂（单独或与 MEK 抑制剂联合）的既往治疗或拒绝靶向治疗。

注意：根据研究者的决定，BRAF V600 阳性肿瘤患者没有临床上显着的肿瘤相关症状，也没有疾病快速进展的证据，不需要接受 BRAF 抑制剂（单独或与 MEK 抑制剂联合）治疗。

排除标准：

1. 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并在当前研究治疗的首次给药后 3 周内接受研究治疗或使用研究设备。

2. 在首次给予研究药物之前，在可接受的清除期之外接受过先前的全身细胞毒性化疗、生物疗法、放疗或大手术。 经申办者批准，允许对非中枢神经系统 (CNS) 疾病进行姑息性放疗，为期 1 周。

   之前的治疗可以接受以下清除窗口（即，应排除时间少于以下时间的患者）：

   • ≥ 3 周的细胞毒剂是可以接受的（即，应排除 < 3 周）
   • ≥ 4 周的单克隆抗体是可以接受的（即应排除 < 4 周）
   • 蛋白酶体抑制剂或皮质类固醇 ≥ 2 周是可以接受的（即，应排除 < 2 周）
   • 小分子/酪氨酸激酶抑制剂在 14 天内或少于 5 个研究药物的循环半衰期
   • 在接种前 7 天以上接种过 SARS-CoV-2 疫苗。 对于需要超过 1 剂的疫苗，如果可行，并且延迟开始研究治疗不会使研究患者面临风险，则应在第 1 周期第 1 天之前完成整个系列
3. 先前接受过抗 CD137 治疗的患者可以在申办方同意后入组。
4. NCI-CTCAE 版本 5.0 的持续毒性 > 1 严重程度与之前的治疗相关。 注意：≤ 2 级的感觉神经病变或脱发是可以接受的。
5. 预计在研究期间需要任何其他形式的全身或局部抗肿瘤治疗（包括使用另一种药物的维持治疗、放射治疗和/或手术切除）。

6. 的历史：

   • 对全人单克隆抗体的严重（≥ 3 级）超敏反应
   • 需要全身性类固醇治疗 > 7 天的免疫相关不良事件（例外情况请参阅排除标准 #7），不包括 1 级或 2 级皮疹
   • 间质性肺病或可能干扰肺炎评估的肺部疾病
   • 未控制的哮喘（即，≥ 3 个部分控制的哮喘特征）
   • 需要口服或静脉注射皮质类固醇的肺炎
7. 根据排除标准 #2 接受全身性皮质类固醇治疗，或任何其他形式的全身性免疫抑制药物治疗。 注意：允许使用皮质类固醇作为 IV 造影剂过敏/反应的术前用药。 接受每日皮质类固醇替代疗法的患者也是该规则的例外。 每日剂量 ≤ 10 mg 或等效氢化可的松剂量的泼尼松是允许的替代疗法的例子。 允许使用吸入或局部皮质类固醇。
8. CNS 肿瘤、转移和/或癌性脑膜炎在筛选期间获得的基线脑成像中识别或在同意之前识别。 注意：有脑转移病史并接受过治疗的患者可以参加，前提是他们在筛选时显示出稳定的幕上病变的证据（定义为 2 个脑图像，均在脑转移治疗后获得且间隔≥ 4 周） ). 此外，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须已恢复到基线或已解决。 作为该治疗的一部分给予的任何类固醇必须在研究药物首次给药前 ≥ 3 天完成。
9. 研究治疗开始后 2 年内需要全身治疗的自身免疫性疾病的活动或病史（即，使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 注意：患有自身免疫性疾病需要激素替代疗法或局部治疗的患者符合条件。
10. 除角膜移植外，进行过同种异体组织/实体器官移植。
11. 需要全身治疗的活动性感染。
12. 活动性 HIV 感染和 CD4+ T 细胞计数
13. 活动性感染乙型肝炎（表面抗原）；或感染丙型肝炎，由可检测的病毒载量定义。 只有当患者有已知或疑似感染史时，才需要进行检测以获得资格。
14. 具有临床意义（即活动性）心血管疾病：入组后 6 个月内发生脑血管意外/中风或心肌梗塞、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级 ≥ II）或需要药物治疗的严重不受控制的心律失常。
15. 任何病症、治疗、任何活动性感染或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与，或不符合患者的最佳利益参加，在治疗研究者的意见。
16. 已知的精神或物质滥用障碍会干扰与研究要求的合作。
17. 在法律上无行为能力或具有有限的法律行为能力。
18. 怀孕或哺乳。