Replikering av DECLARE-diabetesprövningen i sjukvårdspåståenden

Se: https://drive.google.com/drive/folders/1WD618wrywYjEaXzfLTcuK-VCcnb6b-gV för fullständiga kod- och algoritmdefinitioner.

Kvalificerade anmälningsdatum för kohorten:

Tillgängligheten på marknaden för dapagliflozin i USA började den 8 januari 2014.

• För Marketscan och Medicare: 8 januari 2014-31 december 2017 (slutet på datatillgänglighet).
• För Optum: 8 januari 2014 - 31 mars 2019 (slut på datatillgänglighet).

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av informerat samtycke innan studiespecifika procedurer (inklusive inkörning)
2. Kvinna eller man i åldern ≥ 40 år
3. Diagnostiserats med T2DM

4. Hög risk för CV-händelse definierad som att ha antingen etablerad CV-sjukdom och/eller flera riskfaktorer:

   - Etablerad CV-sjukdom (Se bilaga E för detaljer) ELLER Ingen känd hjärt-kärlsjukdom OCH minst två kardiovaskulära riskfaktorer utöver

   T2DM, definierad som:

   • Ålder > 55 år hos män och > 60 hos kvinnor OCH närvaro av minst 1 av följande ytterligare riskfaktorer (se bilaga E för detaljer)
   • Dyslipidemi
   • Hypertoni
   • Användning av tobak

5. WOCBP måste vidta försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet under hela studien och i 4 veckor efter intag av den sista dosen.

   • WOCBP måste ha ett negativt uringraviditetstest. WOCBP inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal.
   • WOCBP måste vara villig att använda en medicinskt accepterad preventivmetod som anses tillförlitlig enligt utredarens bedömning. För inkludering i den frivilliga genetiska forskningen måste patienter uppfylla det kriterium som anges i

Exklusions kriterier:

Patienter bör inte uppfylla några uteslutningskriterier vid tidpunkten för randomisering. Om det vid tidpunkten för inskrivningen är känt att patienten inte kommer att uppfylla kriterierna efter en lyckad inkörningsperiod ska han/hon inte inköras.

1. Användning av följande undantagna läkemedel:

   • Pågående eller nyligen (inom 24 månader) behandling med pioglitazon och/eller användning av pioglitazon i 2 år eller mer när som helst
   • Pågående eller nyligen (inom 12 månader) behandling med rosiglitazon
   • Tidigare behandling med någon SGLT2-hämmare
   • Alla patienter som för närvarande får kronisk (>30 dagar i följd) behandling med en oral steroid i en dos som motsvarar oral prednisolon ≥10 mg (t.ex. betametason ≥1,2 mg, dexametason ≥1,5 mg, hydrokortison ≥40 mg) per dag
2. Akut kardiovaskulär händelse [t.ex. akut koronarsyndrom (ACS), transient ischemisk attack (TIA), stroke, eventuell revaskularisering, dekompenserad HF, ihållande takykardi <8 veckor före randomisering. Patienter med akuta kardiovaskulära händelser kan inkluderas i inkörningsperioden så länge som randomisering inte sker inom 8 veckor efter händelsen.
3. Systoliskt blodtryck >180 eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg vid randomisering
4. Diagnos av typ 1 diabetes mellitus, MODY eller sekundär diabetes mellitus
5. Historik av blåscancer eller historia av strålbehandling till nedre delen av buken eller bäckenet när som helst
6. Historik av någon annan malignitet inom 5 år (med undantag för framgångsrikt behandlade icke-melanom hudcancer)
7. Kronisk cystit och/eller återkommande urinvägsinfektioner (3 eller fler under det senaste året)
8. Alla tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan göra att patienten inte kan slutföra studien inklusive men inte begränsat till kardiovaskulär (NYHA klass IV CHF, återkommande ventrikulära arytmier) eller icke-kardiovaskulär sjukdom (t.ex. aktiv malignitet med undantag av basalcellscancer, cirros, kronisk lungsjukdom, allvarlig autoimmun sjukdom) och/eller ett troligt dödligt utfall inom 5 år
9. Gravida eller ammande patienter
10. Deltagande i planeringen och/eller genomförandet av studien eller andra dapagliflozinstudier (gäller AZ, BMS, Hadassah och trombolys vid hjärtinfarkt [TIMI] eller representativ personal och/eller personal på studieplatsen)
11. Tidigare randomisering i föreliggande studie
12. Aktivt deltagande i annan klinisk studie med IP och/eller prövningsapparat
13. Individer som löper risk för dåligt protokoll eller läkemedelsefterlevnad under inkörningsperioden (rimlig efterlevnad definierad som 80 - 120 %, såvida inte en orsak till bristande efterlevnad bedöms som acceptabel av utredaren). Om utredaren av någon anledning anser att patienten inte kommer att tolerera eller följa IP eller studieprocedurer, ska patienten inte randomiseras och betraktas som ett inkörningsfel. Patienter kommer att uteslutas under inkörning och ska inte randomiseras om följande observeras från laboratoriet eller observation under inskrivnings- och inkörningsbedömningar:
14. HbA1c ≥12 % eller HbA1c<6,5 %
15. AST eller ALAT >3x ULN eller totalt bilirubin >2,5 x ULN
16. CrCl < 60 ml/min (baserat på Cockroft-Gault-ekvationen)
17. Hematuri (bekräftad med mikroskopi vid besök 1) utan förklaring enligt bedömningen av utredaren fram till randomisering. Om cancer i urinblåsan identifieras är patienter inte berättigade att delta.
18. Någon anledning som utredaren tror att patienten sannolikt inte kommer att följa studiemedicinen och protokollet.