Försök med Neoadjuvant Durvalumab Plus Docetaxel, Oxaliplatin, S-1 följt av kirurgi och adjuvant Durvalumab Plus S-1 kemoterapi vid potentiellt resektabel MMR-kunnig gastrisk eller gastroesofageal junction Adenocarcinom

Inklusionskriterier:

1. Nydiagnostiserat patologiskt bevisat potentiellt resektabelt gastriskt eller GEJ-adenokarcinom
2. Kliniska stadier av T3-4N0 eller T2-4N+ enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8:e upplagan genom datortomografi (CT)
3. Status för mikrosatellitinstabilitet (MSI) bestäms av immunhistokemisk (IHC) färgning
4. Ingen peritoneal seedning identifierad med laparoskopi om misstänkt av CT
5. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd som erhållits från patienten/juridisk representant innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar
6. Ålder > 18 år vid tidpunkten för studiestart
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
8. Förväntad livslängd > 12 månader
9. Kroppsvikt > 30 kg
10. Ingen existerande neuropati

11. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    • Absolut neutrofilantal (ANC) 1,5 (eller 1,0) x (> 1500 per mm3)
    • Trombocytantal ≥100 (eller 75) x 109/L (>75 000 per mm3)
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell ULN
    • Uppmätt kreatininclearance (CL) > 40 ml/min eller beräknat kreatinin CL >40 ml/min med Cockcroft-Gault formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance:
12. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak.
13. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 2 veckorna
2. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
3. Eventuell samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonbehandling) är acceptabelt
4. Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab
5. Fjärrmetastaser inklusive M1-lymfkörtel
6. Kan inte ta medicin oralt
7. Obstruktion i magutloppet och/eller svår gastrointestinal blödning

8. Nedsatt tarmabsorption, inklusive något av följande:

   • Tarmobstruktion
   • Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom
   • Historik av förlängd tarmresektion
   • Gastriskt dumpningssyndrom
9. Historik om allogen organtransplantation

10. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
11. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för biverkningar (AE) eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

12. Historik om en annan primär malignitet förutom

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥ 5 år före den första dosen av durvalumab och med låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
13. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum)
14. Historik med aktiv primär immunbrist
15. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

16. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
17. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av durvalumab. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får durvalumab och upp till 30 dagar efter den sista dosen av durvalumab
18. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab
19. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen
20. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab eller tremelimumab oavsett behandlingsarmstilldelning