Испытание неоадъювантной терапии дурвалумабом плюс доцетаксел, оксалиплатин, S-1 с последующим хирургическим вмешательством и адъювантной химиотерапией дурвалумаб плюс S-1 при потенциально резектабельной аденокарциноме желудка или желудочно-пищеводного перехода с MMR-эффективностью

Критерии включения:

1. Недавно диагностированная патологически подтвержденная потенциально операбельная аденокарцинома желудка или GEJ
2. Клинические стадии T3-4N0 или T2-4N+ по данным 8-го издания Американского объединенного комитета по раку (AJCC) по данным компьютерной томографии (КТ)
3. Статус микросателлитной нестабильности (MSI), определяемый иммуногистохимическим (IHC) окрашиванием
4. Отсутствие перитонеального обсеменения при лапароскопии при подозрении на КТ
5. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
6. Возраст > 18 лет на момент начала исследования
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
8. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 месяцев
9. Масса тела > 30 кг
10. Нет существующей невропатии

11. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) 1,5 (или 1,0) x (> 1500 на мм3)
    • Количество тромбоцитов ≥100 (или 75) x 109/л (>75 000 на мм3)
    • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН)
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x ВГН учреждения
    • Измеренный клиренс креатинина (КК) > 40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина:
12. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.
13. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 2 недель
2. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
3. Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
4. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до введения первой дозы дурвалумаба
5. Отдаленные метастазы, включая лимфатический узел М1.
6. Невозможно принимать лекарства перорально
7. Обструкция выхода из желудка и/или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение

8. Нарушение всасывания в кишечнике, включая любое из следующего:

   • Кишечная непроходимость
   • Хроническое воспалительное заболевание кишечника
   • История расширенной резекции кишечника
   • Желудочный демпинг-синдром
9. История аллогенной трансплантации органов

10. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

12. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 5 лет до первой дозы дурвалумаба и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
13. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут)
14. История активного первичного иммунодефицита
15. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

16. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
17. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до введения первой дозы дурвалумаба. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время лечения дурвалумабом и в течение 30 дней после последней дозы дурвалумаба.
18. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы дурвалумаба.
19. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
20. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения